氟唑菌酰胺的核心合成工艺和酰胺化工艺专利目前仍处于有效保护状态-世界农化网

徐磊

涉外中心综合业务部主任

北京市盈科（常州)律师事务所

氟唑菌酰胺化合物专利CN101115723B已于2026年2月15日在中国届满终止。化合物专利的到期，确实标志着仿制药企业可以合法地在国内市场生产、销售氟唑菌酰胺原药及相关制剂。

但是，化合物专利到期≠工艺专利到期。

围绕氟唑菌酰胺，巴斯夫及其合作伙伴还布局了多件外围专利，其中合成工艺专利的壁垒尤为关键。如果说化合物专利是仿制的″第一关″，那么工艺专利就是更高的一道门槛。

一、目前报道的氟唑菌酰胺合成工艺

氟唑菌酰胺的合成路线较多，根据与关键中间体3',4',5'-三氟-2-氨基联苯（TFBA）反应物料的不同，可归纳为五大路线。

1.1 文献报道的五条合成路线

路线一：DFPC路线（酰氯法）

3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯（DFPC）路线是目前文献报道最多、研究最成熟的路线。该方法以DFPC与TFBA在缚酸剂存在下反应，一步构建酰胺键。

DFPC法合成氟唑菌酰胺的典型操作如下：刘安昌等以三乙胺为缚酸剂，用未经精制的TFBA与DFPC在甲苯中回流反应5 h，归一含量95.2%，收率82.3%；Rack等以吡啶为缚酸剂，收率可达93%。

路线二：EDFPC路线（酯交换法）

3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（EDFPC）路线通过酯交换反应构建酰胺键，通常需要在强碱或高温条件下进行，工艺条件相对苛刻。

路线三：BDFP路线（钯催化羰基化法）

3-（二氟甲基）-1-甲基-4-溴吡唑（BDFP）路线是巴斯夫核心专利CN101679282B保护的方法。该方法以4-溴-3-二氟甲基吡唑为原料，在钯催化剂存在下与一氧化碳和TFBA反应，一步构建酰胺键。该路线避免了传统方法中吡唑羧酸制备、水解、酰氯化等多步操作，原子经济性高，是巴斯夫重点布局的工艺路线。

路线四：TCDFP路线（三氯酮法）

2,2,2-三氯-1-（3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基）乙-1-酮（TCDFP）路线以三氯酮中间体为原料与TFBA反应，后经脱氯等步骤得到目标产物，路线较长。

路线五：DFDO路线（米氏酸衍生物法）

5-（2,2-二氟乙酰基）-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮（DFDO）路线以米氏酸衍生物为原料，与甲基肼环合后经多步转化得到氟唑菌酰胺。

1.2 最具工业化价值的合成路线

在上述五条路线中，DFPC路线（酰氯法）和BDFP路线（钯催化羰基化法）被认为是最具工业化价值的工艺路线。

DFPC路线的工艺特点：

DFPC法以吡唑-4-甲酰氯与TFBA为原料，在缚酸剂存在下反应生成氟唑菌酰胺。该路线步骤较短，技术相对成熟，是当前工业生产的首选路线。但传统DFPC法需要使用过量的吡啶或三乙胺作为缚酸剂，生成的盐酸盐需要大量液碱中和，废水量大；同时精馏回收无水吡啶、无水三乙胺的能耗较高，环保压力大。

国内企业在这一领域已有突破性进展。尹凯等开发了不使用缚酸剂的合成新工艺：将TFBA的甲苯溶液加热至45℃后滴加DFPC，然后升温至70℃反应，保温反应结束后经后处理得氟唑菌酰胺，外标法分析含量99%以上，收率90.5%。该工艺减少了″三废″产生，更适用于工业化生产。

BDFP路线的工艺特点：

BDFP路线以4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑为原料，在钯催化剂存在下与一氧化碳和TFBA一步反应构建酰胺键。该路线采用钯催化羰基化反应，规避了DFPC法中的酰氯化步骤，具有原子经济性高、步骤短等优势，但需要使用贵金属钯催化剂，对设备要求较高，且一氧化碳高压反应对安全设施要求严格。

二、核心合成工艺专利CN101679282B