从仿制到创制：新农药研发中基于安全性的先导化合物优化策略与作用机制研究

当前，中国农药产业正经历着从传统″仿制″向″创制″的重要转型，这一转型对新农药的科学评估体系，特别是对其安全性提出了更高要求，尤其是创制新农药若在毒理学和环境影响等安全性关键节点存疑，在登记阶段将可能面临″一票否决″。 因此，基于安全性的先导化合物优化策略与作用机制研究是当前新农药研发中的两大关键难点。

新农药研发中基于安全性的先导化合物优化策略

在新农药研发的早期阶段，即从苗头化合物（hit）到先导化合物（lead）的发现与优化过程中，需要前瞻性地引入安全性考量，对于规避后期开发风险、提高研发效率至关重要。

a. 借鉴同类分子骨架化合物及靶点的安全性信息

对于和已知农药类别具有相似分子骨架或作用于相同生物靶点的候选化合物，应充分调研和综述该类化合物已知的毒性特征。例如，对羟基苯基丙酮酸双加氧酶（HPPD）是HPPD抑制剂类除草剂在靶标植物和非靶标哺乳动物中共有的作用靶点。此类除草剂典型的毒性表现为对酪氨酸代谢的干扰，进而导致眼毒性（ocular toxicity）。因此若研发中的新农药与已知农药具有相同的分子骨架及靶点，应充分明确这类农药已知的毒性作用，并在研发过程中重点关注。

b. 化学结构修饰中的安全性优化

通过化学修饰是提升先导化合物药效活性的主要手段，同样也是引入或规避安全风险的关键环节。具体策略包括：

引入已知安全基团或避免高风险结构：在分子设计和修饰过程中，应有目的地引入已被证实具有良好安全性的化学基团或药效团。例如，利用″中间体衍生化法″引入安全性较高的基团。

结构相似性分析与交叉参照（read-across）：利用化学信息学工具对新修饰的结构进行检索，判断其是否为已进行过充分安全性评价化合物的子结构或代谢产物。若结构相似性高，可初步利用″read-across″等方法，借鉴已有化合物的安全性数据，对先导化合物的潜在风险进行初步评估。

早期关键生态毒理与环境归趋特性评估：对于有潜力的先导化合物，应尽早开展初步的环境归趋试验（如水解等）和低阶生态毒理试验（如对藻、溞、鱼、蜜蜂等的急性毒性测试），评估其环境持久性与对代表性非靶标生物的毒性，以及时排除相关风险。

计算毒理学的应用：应用定量结构-活性关系（(Q)SAR）等计算毒理学模型，对先导化合物及其潜在代谢物的遗传毒性、致癌性、生殖毒性等关键毒性终点进行预测。例如，同时采用专家知识规则（expert rule-based）模型和统计学（statistic-based）模型来识别结构警（structural alert），并经专家评估（expert review）后综合判断先导化合物中是否存在需要进一步基于安全性进行修饰的分子结构。

高通量/高内涵体外筛选（HTS/HCS）：利用HTS/HCS技术平台，在分子、细胞水平上对先导化合物系列进行多维度安全性相关终点的快速筛选。可筛选的终点包括遗传毒性、内分泌干扰活性等。这些体外数据能为先导化合物的安全性评估和进一步优化提供重要依据。

通过上述策略的综合运用，可以在研发早期阶段，以较低的成本和较短的时间，对先导化合物进行基于安全性的初步″画像″，从而指导后续的分子优化，提升进入正式开发阶段化合物的成功率。

新农药研发中基于安全性的作用机制研究

当候选新农药经过初步筛选和优化，进入到较为系统的安全性评价阶段后，若在正式的登记毒理学试验中观察到某些不良效应，如出现潜在致癌性等，深入的作用机制（Mode of Action, MoA）研究则至关重要。基于安全性的作用机制研究，其核心目的在于阐明该不良效应发生的生物学过程、分子起始事件、关键事件，并最终评估其与人类健康的相关性，为风险评估和管理决策提供科学依据。

阐释毒性机制，识别关键问题：标准毒理学试验提供了化合物潜在危害的表型数据。当出现阳性结果时，如出现潜在致癌性，首先需要全面分析数据，识别出对风险评估影响最大的关键毒性终点。

人体相关性（Human Relevance）评估：这是作用机制研究的核心目标之一。许多在实验动物（尤其是啮齿类）中观察到的毒性效应，由于物种间生理学、代谢途径以及分子调控机制的差异，并不一定能直接外推至人类。国际上广泛采用的人体相关性框架（Human Relevance Framework, HRF）为系统评估动物实验结果对人类的预测价值提供了结构化的方法论。

证据权重（Weight of Evidence, WoE）综合判断：作用机制的阐明往往依赖于多方面、多层次的证据。WoE方法要求整合所有来源的证据，包括体内外试验数据、毒代动力学数据、比较生物学数据、已发表文献、以及计算模型信息等，进行综合的、透明的评估，最终对MoA的建立及其人体相关性做出科学判断。

总结与展望

从仿制到创制，是中国农药产业转型升级的必然方向。在这一进程中，以安全性为核心的研发理念必须贯穿始终。农药登记过程中，除了需要满足资料的完整性，更需要对科学性问题进行充分回答。基于安全性的先导化合物优化策略，能够在研发早期阶段有效识别和规避潜在风险，提高研发效率和成功率。而当候选化合物进入后期评价阶段，基于安全性的作用机制研究，则能够科学阐释毒性机制，准确评估人体相关性，为产品的最终安全评价和科学监管提供关键支撑。

未来，新农药的创制应更加注重整合生物医药行业已建立的成熟平台与方法学，完善农药的可行性评估与机制研究体系。通过不断深化对化合物与生物系统相互作用规律的认知，我们才能最终开发出更多高效、低毒、环境友好的新农药品种，来保障国家粮食安全和农业可持续发展。

本文作者：杭州瑞欧科技有限公司

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