欧盟微生物类生物防治制剂登记新规——大大推动了商业化？

世界农化网中文网报道：与所有植保产品和活性物质一样，微生物类生物防治制剂（Microbial Biological ControlAgents，下简称微生物生防剂）在欧盟的登记过程主要包括两个方面：科学数据与评估；需要遵守的法规要求。过去几十年来，几乎所有的利益相关者——行业、科学界、法规制定部门和个别主管部门，都对微生物生防剂的这两个方面进行过反复且深刻的探讨。由于相互之前需求和利益有时对立冲突，所以反反复复的讨论了几十年，比如，（登记申请者希望）降低登记费用和时间成本，而（监管部门）则出于对各菌株预防原则的各方面考虑，要求（登记申请者）提供综合登记档案。科学和监管层面都限制了微生物生防剂的商业化和市场推广。

关于微生物生防剂的科学数据要求和风险评估，2001年关于A.S.和PPP数据要求的第2001/36号指令存在明显遗漏和不足，并且忽视了生物病虫害防治方法的特殊情况。这些数据要求纯粹是为化学农药的评估和登记而设计的。2013年第283/2013号和第284/2013号法规对微生物的″新″数据要求并没有使微生物生防剂的情况得到改变，因为它们只是照搬了对化学农药的要求，并没有针对微生物生防剂的具体情况而进行改动。在第1107/2009号法规引入低风险农药类别后，人们普遍认为这将简化微生物生防剂的登记并促进这类产品的商业化，然而情况并没有发生明显改变。在引入低风险类别近十年后，2017年颁布了2017/1432号法规，其中公布了适用的低风险标准，这对于其他非微生物生物农药来说是一个巨大的进步，而对于微生物农药而言，现有的标准仍不完善，最终标准仍在制定中。

在过去几十年里，微生物生防剂的科学评估中最受批判的主题之一是对微生物的次级和相关代谢产物的错误定义/使用，即适用于化学品的定义也被同样用于微生物代谢物（例如，Scheepmaker等人，2019年）。除此具体问题外，所有的讨论表明，亟待对微生物生防剂提出更具体的、更有科学依据的数据要求。例如，关于活性物质数据要求的第283/2013号法规指出，″如果[......]由于产品的性质或其拟议用途而没有必要，或在科学上没有必要，或在技术上不可能提供，则不应要求提供此类信息。在这种情况下，应提供理由″。然而，日常的登记工作一再表明，严格的科学方法很少被接受，相反，在对微生物生防剂进行科学评估时，采用了监管为本的方法，监管要求往往被置于科学论证之上。例如，Köhl等人在2019年曾指出环境归宿评估对于许多微生物来说，″风险评估的预防原则可以根据一般微生物学原理，评估竞争环境中的种群动态″。而现实情况则与之相反，由于对微生物的种群和竞争环境信息掌握不足，评估时通常提供菌株自身的资料性信息，且仅能提供目前掌握了的信息。笔者进一步总结：″预防原则和避免任何理论上的风险，这两点在微生物生防剂的程序中占主导地位，导致了不必要和昂贵的数据收集。转而采用‘以证据为基础的可接受风险原则’，将使数据要求受到更多限制，只要有新的知识和技术或提出新的安全问题，这些要求就可能需要进行调整″。

为了处理这些过去的问题，″更好地反映最新的科学发展和微生物的特殊性，同时保持对人类和动物健康以及环境的高度保护″，目前正在修订微生物生防剂的具体批准标准（第1107/2009号法规）、统一原则（第546/2011号法规）和数据要求（第283/2013号和第284/2013号法规），预计将从2022年第四季度起实施。

例如，对确立活性物质审批程序和标准的第1107/2009号法规附件II进行了修订，纳入了批准微生物活性物质的具体标准（包括低风险标准），将其与化学活性物质批准标准区分开。对植保产品评估和授权的统一原则（第546/2011号法规）进行了修订，使决策标准注重微生物的特性，如其致病性和传染性，而不是侧重于毒性。此外，经修订的与环境归宿有关的决策标准，现在只侧重于地表水和地下水。在环境中持续存在的浓度远高于自然本底水平不再被视为是排除标准。

对第283/2013号和第284/2013号法规的更新纳入了若干与微生物生防剂相关的定义，并明确了哪套数据要求适用于以下情况：a）A部分中规定的数据要求适用于化学信息素、生物材料提取物、微生物产生的纯化代谢物、以及如果微生物不能复制或转移遗传物质，则不能从生产微生物中纯化的代谢物。B部分中规定的数据要求适用于微生物，无论是单一菌株还是定性的菌株组合（通常称为″微生物菌群″），以及微生物与声称具有植物保护作用的微生物所产生的一种或多种代谢物的组合。然而，只有当应用从微生物中纯化的代谢物不会单独导致声称的植物保护作用时，这一点才适用。

″微生物菌群″通常更有效，适应性更强，因此在商业上更有意义，将其商业化的可能性是使监管过程更接近科学现实和农业实践的一个巨大进步。此外，基于微生物菌群的产品可以开发出可申请专利的配方，从而更好地保护投资。

数据要求的修订重点已经从监管为本的方法转向基于微生物生防剂的生物特性的科学评估方法。这样就可以在证据权重法中使用这些信息，以证明如果按照良好农业规范（GAP）使用产品，就不会产生不良影响。这为毒性、残留或生态毒性等的研究豁免提供了科学依据。例如，应开展确定微生物的潜在传染性和致病性的研究，除非申请人使用有关生物特性的信息（如作用模式、生长要求以及与人类和非靶标生物病原菌的关系，同时也使用从可靠公共来源检索的信息）来证明对人类/哺乳动物不具传染性和致病性。一般来说，这可以大大降低研究成本，便于微生物生防剂的商业化。目前尚待推测和解释的是，监管部门将会接受何种类型的信息作为充分的证据，以″证明影响不会发生″。对于微生物来说，不需要毒性或遗传毒性数据；但是，对于可能引起关注的相关代谢物，应在单独的章节中进行说明。

从监管的角度来看，对微生物生防剂的科学数据要求的调整以及由此产生的能够促进商业化的激励措施并无更深层次的影响，因为登记时间表等并没有改变。例如，荷兰在2022年1月27日至28日的SCOPAFF（植物、动物、食品和饲料常设委员会，植物药分会）会议上的声明就重点指出了缺乏额外的监管激励措施。荷兰表示：″我们（荷兰）支持目前关于微生物评估的建议，这将改善档案资料和评估。尽管我们认为这些建议将提高档案材料的质量，但我们并不指望它们能大幅加快微生物的审批过程，因为监管程序并没有改变，仍然需要大量的数据支持。在我们看来，这是审查的目标之一，因为微生物是市场不可或缺的，也是我们努力实现农业转型所需要的。为此，我们想强调，需要采取进一步的行动来加速微生物的审批过程。我们特别要呼吁采取进一步行动，以适应微生物的群体评估，并着手制定必要的协调指导文件″。

荷兰的意见应得到充分支持。这是因为如上所述，降低登记费等监管激励措施往往只适用于低风险的活性物质。另一方面，必须考虑出台的新的一般监管要求，这些要求也对微生物生防剂的登记过程有很大影响，因为其中一些要求同样不适合微生物生防剂。

例如，对于包括微生物在内的所有活性物质，从2021年3月起必须使用IUCLID（国际统一化学品信息数据库）软件来提交档案资料。使用IUCLID是第2019/1381号透明度法规生效后引入的植物保护领域的重大变化之一。在此范围内，包括研究在内的完整档案资料将被公开，只有少数符合第1107/2009号法规第63条的保密信息除外。此外，申请人必须申报自2021年3月27日起为活性物质获得批准而进行的所有研究。主管部门将不予认可未申报的研究（如果它们是在2021年3月27日之后进行的）；也不认可已申报的研究在没有适当理由的情况下不在档案中使用。遗憾的是，基于科学论证和公共文献的档案资料目前在IUCLID的档案资料结构中没有得到很好的体现，这是因为IUCLID最初是针对化学品开发的。

微生物作为活性物质审批的另一个难点是强制性的EFSA 合规文献审查。根据欧盟委员会第283/2013 号法规，符合EFSA 要求的文献检索是档案资料准备的先决条件，需通过文献检索提供与活性物质、代谢物和分解或反应产物以及含有活性物质并涉及对健康、环境和非靶标物种的副作用的植保产品相关的公共文献概览。对于微生物，应提供相关分类级别信息（如菌株、物种、属），并给出所选择的分类级别被视为与所述数据要求有关的理由。这些文献检索通常会检索出大量出版物，使文献的评估变得相当复杂，因此成本很高。此外，由于所使用的微生物的特性往往没有得到很好的描述，因此很难从文献中获得适当的信息，而如果对物种和菌株进行重新分类或重新命名，这将会更加繁杂。然而，对微生物的文献搜索还有其他困难，即处理次级/ 相关的代谢物。监管部门要求提供相关微生物产生的可能引起人们关注的次级代谢物的信息（存在于微生物生防剂中以及在原位产生）。由于大多数情况下不清楚哪些次级代谢物可能在菌株水平上产生，如果不能排除这些次级代谢物可能是由相关微生物产生的，监管部门往往要求考虑所有已知的在属一级产生的次级代谢物，通常要求提供基于基因组的证据。尽管近年来，完成测序的基因组越来越多，但次级代谢相关基因簇的鉴定工作却相对滞后，因此无法根据基因组序列数据排除某些次级代谢物的产生。监管部门还要求对独立于相关微生物的次级代谢物群进行符合EFSA 要求的文献检索，例如挥发性有机化合物的不良影响。这种要求是不恰当的，也不在所要求的范围内。因此，需要对可能产生的次级代谢物的扩展列表的影响进行进一步的文献检索，从而导致必须参阅更多的出版物。因此，选择正确的分类级别和/ 或相关的次级代谢物，必须有适当的检索策略和科学合理的理由。

总而言之，即将出台的法规，尤其是辅之以低风险分类以及一些有关微生物生防剂登记和使用的国家激励措施， 将极大地推动MBCA 的商业化。基于微生物菌群的产品的登记和供应的可能性，以及更普遍的微生物生防剂产品的供应，可以为更广泛地使用这些产品铺平道路，对于田间作物，有助于将目前对经济作物的关注转向更多的农作物。必须强调的是，本文所介绍的新法规只是目前欧盟农业现代化努力的一部分。在这方面，欧洲绿色协议、生物多样性和从农场到餐桌的战略以及可持续发展目标也促进了微生物生防剂的使用，例如，要求在2030 年前大幅减少化学农药的使用，或强制引入和加强有害生物综合防治，为微生物生防剂的商业化提供了巨大的可能性。必须强调的是，欧盟农业正在进行的现代化改革的推动力是基于授粉者减少、土壤肥力减弱、气候变化（欧盟地区2022 年出现的酷热和严重干旱即是明证）造成的损失所引发的经济考虑。此外，新冠肺炎疫情以及乌克兰的战争表明，农业部门和粮食供应是多么脆弱。因此，目前上述的政治进程旨在使粮食部门在所有方面都更具韧性。鉴于微生物生防剂是实现其中许多目标的主要工具之一，我们很有可能在不久的将来看到为支持和促进之的商业化而采取的更多举措。由于上述各种触发因素并不局限于欧盟，而是适用于全球范围，因此可以预见，类似的变化将在世界各地的更多国家发生。

鉴于目前对生物刺激产品的讨论及其重要性，且生物刺激产品基于微生物，在此必须指出：由于微生物的植物保护和生物刺激作用之间难以界定，以及对特征等的植物保护要求，未来可能会出现进一步的复杂情况。由于按植物保护法管理的生物农药和按欧盟或国家肥料法管理的生物刺激素之间的区别不是科学上的，而是监管上的，一种特定的微生物可能同时发挥生物刺激素和植物保护作用，这方面的问题在微生物生防剂和基于微生物的生物刺激素的商业化过程中不容忽视。然而，在现阶段，不可能有一般性的假设，必须根据具体情况作出决定。

当然，所有这些在国家和国际层面上的重大变化都会对微生物生防剂的商业化产生巨大影响，包括微生物生防剂的研发、登记、科学评估、分销和营销。因此，考虑到当前和未来各个方面的情况，包括基于气候的作物轮作、有害生物综合防治、精准农业和数字农业或有机农业，根据适当和有针对性的概念制定基于微生物生防剂产品的商业化战略至关重要。在任何情况下，已出现的变化以及当前的政治和公共意愿比以往任何时候都更能促进微生物生防剂的商业化。

本文首登于AgroPages世界农化网新出版的商业杂志《2022生物制剂专刊》！

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