专访″中间体衍生化法″之父刘长令：对农药谈之色变是偏见

刘长令1963年生于河南，曾任沈阳化工研究院总工程师，现任中化国际创新中心首席科学家，兼任中国化工学会农药专业委员会主任委员及农药（沈阳）国家工程研究中心主任。2014年，其研究团队创建了绿色农药分子设计和品种创制的“中间体衍生化法”，发表在化学领域顶级期刊《化学评论》上。
 

中化国际(控股)股份有限公司（中化国际，600500）脱胎于中国中化集团的橡胶、塑料、化工品和储运业务，于1998年12月在北京成立。2000年3月，中化国际在上交所挂牌上市。
 

农药，指农业上用于防治病虫草害及调节植物生长的化学药剂，按品种分包括杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂等。
 

公众谈“药”色变，缘起甲拌磷等高毒性农药
 

刘长令认为，公众谈“药”色变，很大程度上是受以前一些高毒农药引发的事件影响。刚开始中国生产的农药品种主要是高毒的有机磷类杀虫剂，因此人们将杀虫剂与农药等同起来，但实际上这类真正令人谈之色变的“农药”已经被淘汰许久。
 

以前中国生产的许多杀虫剂属于有机磷类，如常用的对硫磷（1605）、甲拌磷（ 3911）、内吸磷（1059）、敌敌畏等。这些常用的有机磷农药中，根据大鼠急性经口半数致死量（LD50，数值越小毒性越大），有LD50量在4 mg/kg ~10 mg/kg的内吸磷，2.1 mg/kg～3.7 mg/kg的甲拌磷等高毒性农药。
 

根据农业生产上常用农药（原药）的毒性，按照急性口服LD50数值，分为剧毒、高毒、中等毒、低毒和微毒五类。据统计，目前中国批准使用的农药，94%都属于低毒和微毒级别， 5%属于中等毒。
 

2002年原农业部发布公告，禁止内吸磷(1059)、甲拌磷（3911）等高毒农药在蔬菜、果树、茶叶和中草药材上使用。
 

刘长令提到，曾经还有一种令人色变的农药则是滴滴涕（DDT）。在农药的历史上，DDT 是第一个被人工合成的广谱而高效的有机氯杀虫剂。1939 年瑞士化学家首先发现 DDT 可以作为杀虫剂使用，并于1948年获得了诺贝尔生理和医学奖。自此，以 DDT 为首的有机农药成为粮食增产的重要手段，彼时每年减少的作物损失约占世界粮食总量的 1/3。
 

上世纪70年代左右，中国引入滴滴涕。在全球使用几十年后，人们发现滴滴涕类农药具有较高的稳定性和持久性，用药6个月后的农田里，仍可检测到滴滴涕的蒸发。此外滴滴涕极易在人体和动物体的脂肪中蓄积。
 

中国在1982年禁用了滴滴涕，但是仍然将其用于应急病媒防治、三氯杀螨醇生产和防污漆生产。2009年原环境保护部发布公告，要求禁止在中国境内生产、流通、使用和进出口滴滴涕，但保留了紧急情况下用于病媒防治的可能。
 

滴滴涕类农药的毒性来自于富集而产生的毒性，也就是说如果有残留，由于人体不能靠代谢排出去，体内的滴滴涕就会富集，从而产生高毒性。刘长令介绍，现在的农药在上市前，如果检测出有蓄积毒性，即停止开发，不会被批准上市。
 

“我们永远都无法说农药没毒，永远不能否认农药有残留。”刘长令表示，化学品毒性和残留问题，都需要得到正确的认识，是否产生危害都与量有关，“那氯化钠的大鼠急性经口LD50差不多是3750mg/kg，氯化钠就是食盐，每天食用超过20克，长期下来就会对身体有害。事实上，现在使用的农药中没有富集性，且一部分农药的大鼠急性经口毒性低于食盐，在食物中的残留量也远低于0.05mg/kg。”
 

此外，农药的残留问题还与使用的规范化有关。刘长令向记者介绍，假如一种农药一亩地只需要用1克，在做实验阶段就会用100克去做。在“极端施药”的情况下，测量并规定最大残留限量（在食品或农产品内部或表面法定允许的农药最大浓度，mg/kg）、每日允许摄入量（人类终生每日摄入某物质，而不产生可检测到的危害健康估计量，mg/kg bw）等残留限量标准。
 

其次，施药有安全间隔期，就像有时候人吃完药以后要过30分钟才能吃其他东西。农药也是一样，用完某种药以后，一般会规定过多少天之后才适合采收。
 

因此刘长令认为，如果没有“疯狂用药”或“着急采收”，并不会存在农作物药物残留导致人类的健康问题。
 

农药仍是治理农作物病虫草害的首选
 

“现在60岁左右的人，都经历过没有饭吃的日子，我们小的时候根本没有农药，但作物收成也非常非常低。”刘长令表示，完全不施药情况下的粮食亩产，在以前尚无法让所有人吃饱，更不要说解决现在14亿人口的温饱。
 

而如今，人口依然在增长，随着工业化发展，耕地面积相对来说还在减少。在这种情况下，只能通过提高农作物单产来保障人们的口粮。
 

刘长令提到，提高单产的方式有很多，比如种子、土壤管理、各种作物保护措施等等，实际上都在使用，但效果并非立竿见影，尤其是在防治病虫草害方面，农药仍然是首选。
 

刘长令介绍，40年前曾经历过的一件事，小麦田爆发一次虫灾，当时没有农药，组织了数百学生去抓虫子。“这么多人进地里灭虫，虫是灭光了，庄稼也破坏得差不多了，收成也没有了。”
 

此外，包括黄瓜霜霉病、马铃薯晚疫病等农作物病害可以通过气体传播，也就是说只要有一个黄瓜叶子或马铃薯叶子得了病，人一经过或者刮过风，整个大棚都会爆发疾病。“农作物和人一样，不生病的时候要保持良好的营养、预防疾病，但生病了就要吃药。”
 

此前澎湃新闻采访的多位科学家也表示，粮食增产的办法除了生物技术，就是化学农药。刘长令认为，生物技术是让农作物抗病虫害的办法之一，但作物一个生长季可以受到数种或几十种病虫害的危害，目前的生物技术尚未能实现让一种农作物抵御所有病虫害，因此生物技术和化学技术需要结合使用。
 

据刘长令介绍，世界粮农组织（FAO）有一项统计表明，通过合理地使用农药，作物产量的损失可以减少40%，同时也可以减少作物本身抵御病虫害而产生的毒素，利于人畜健康。
 

此外，刘长令还提到农药市场的反应。2018年受环保治理的影响，部分农药的生产受到限制，价格不断上涨。原本一吨价位在30万左右的杀菌剂氟环唑，在2018年8月时价格飙升至68万元/吨。
 

“这就简单地说明一个问题，农药的需求是刚性的，少了价格就会上涨。”
 

农药的创制与医药相似：研发时间长、成功率低
 

与医药相似，国内的农药也是从仿制药开始。刘长令表示，在目前常用的六七百种农药中，大约有98%左右的农药均为仿制药，国内拥有自主专利权的农药少之又少。农药和医药都存在着研发周期长、成功率低从而导致风险大、投入高的问题。刘长令认为，和医药相比，农药对成本的要求更加严格。
 

“举个很简单的例子，没有人到医院会说，你这个药太贵了，我不用。你肯定认为哪个药好用就用，贵就贵点。”刘长令说，“但是农药不一样，太贵就不会有市场，大不了种地的人这次就选择少收成。”
 

以前由于普遍的检测技术较为落后，三五年一款农药就能研究或仿制出来，随后上市，包括其对生态环境的影响也并未得到充分认识。
 

随着技术越来越先进，人们具备了更多种毒理学测试和环境评价的能力，对农药安全的要求也越来越高。刘长令介绍，1956年左右从800个化合物中就能筛选出一个产品，到了1970年需要8000个化合物筛选一个产品，1980年后大约2万个化合物才能筛选一个产品，现在基本上16万个化合物才能筛选出一个产品。
 

以一个30人组成的团队来合成16万个化合物，每人每年约合成150个，则差不多需要35年时间。这就使得农药创制的周期变得很长。刘长令表示，目前号称一个产品研发需要12年，实际指的就是开发阶段，并未包括前期研究阶段。
 

除了周期长以外，成功率低也是一大“劝退因素”。在寻找化合物的阶段，研究人员发现一种化合物具有很好的活性，可以优化、衍生或修饰；在功能上合适的话，接下来要进行各种毒性测试、残留和代谢研究与检测，生态环境风险评估等，包括低毒、低残留、有无致癌性、无突变型，对蜂鸟鱼蚕、土壤和水等生态环境等有多大影响，这一研究过程需要6到8年，大多候选品种在这一“大浪淘沙”的过程中被淘汰。进入工业化生产阶段后，则需要研究合成工艺，性价比不好的候选品种依然被淘汰，随后进行小试、中试，再到产业化大规模生产。与医药一样，每一步测试的淘汰率都非常高，也就意味着成功率低。
 

上世纪80年代，刘长令发现部分农药虽然品种不一样，但其使用的原料或中间体一样，随后刘长令在25年间发表了一系列相关论文，并创建了“中间体衍生化法”。
 

1997年，刘长令团队发表了《浅谈中间体的共用性》论文； 2014年受邀在化学领域顶级期刊《化学评论》发表综述论文“中间体衍生化法在新农药创制中的应用”。2017年，《化学评论》的影响因子为52.613，在化学化工领域期刊中排名第一，在全球期刊影响因子排名中超过《自然》和《科学》。
 

刘长令向澎湃新闻记者介绍，中间体衍生化法是基于逆合成分析和现实生产的可行性基础创建的。比如观察一个房子，各种类型的房子可能长相用途不一，但往前推，观察其框架、设计和原料，最后发现原来就是沙子、水泥、钢筋、砖头等几种原料。
 

农药也是一样，大多数农药都是由最开始的几个原料组成的，通过各种不同的反应，最后得到不同的产品。选对了中间体就选对了原料，选对了安全且价廉原料来做反应，就意味着成功了一半，提升了研制低毒、安全、性价比高候选品种的几率，也就提高了研发的成功率。
 

天然产物是实现农药绿色化的重要途径，在这一过程中，刘长令团队以天然产物为模板和中间体，发明了肉桂酸衍生物类杀菌剂氟吗啉，成为国内第一个在中国、美国和欧洲获得专利权的农药品种。此后又发明了仅含碳氢氧三种元素、可用于苹果树腐烂病等防治的杀菌剂丁香菌酯，和具有杀菌、抗病毒、促进作物生长调节活性的唑菌酯，并制定了唑菌酯原药及制剂两项国际标准。
 

农药的未来：低量高效，环境相容
 

对于未来的研究方向，刘长令认为，农药和医药一样，始终不变的课题就是新产生的病虫草害及抗性管理。受气候环境的影响，新的病虫草害时有发生，而任何药物，长期使用就会产生抗性。刘长令表示，新产生的病虫草害及抗性管理，都需要不断开发新产品；而农药的棘手问题就是防治对象变异快。
 

对医药而言，目前人类约每20-30年繁衍一代，高等生物产生抗性的机理虽然复杂但每一代变化不大。而农药面对的是低等生物，繁衍速度快，变异也快，比如螨虫在纬度较高的地方一年可以繁衍30多代，而哪些变化会影响病虫草害产生抗性，将是农药研究亟待攻克的问题。
 

就生态环境和人类健康的影响，就是要考虑环境相容性，刘长令表示，现在的检测技术已经完全可以达到微克级（ppm，溶质质量占全部溶液质量的百万分比来表示的浓度），有些甚至纳克级（ppb，溶质质量占全部溶液质量的十亿分比来表示的浓度）。如果在纳克级检测出来有明显问题，也会在研究过程中被淘汰。
 

但另一方面，也存在某一款药物可能对某一种生物有害，但经生态环境风险评估依然被批准销售。这则是因为在尚未出现更好替代品的情况下，若对当下对环境的潜在影响风险较小，就选择保留。刘长令向记者举了个例子，比如某种小麦除草剂，可能对鱼的毒性较高，但这种小麦田离有鱼的地方比较远，在安全评估后认为没有那么大的风险，对鱼的影响小到一定阈值以下，也会批准上市。
 

“做任何事情是一个平衡，农药不用不行，但用了就希望它对生态环境的影响尽可能低。”刘长令表示。
 

2015年，原农业部下发《到2020年农药使用量零增长行动方案》。2017年年底，原农业部表示，已提前三年实现农药零增长的目标。
 

作为农药创制人员，刘长令认为，所谓“零增长”，其实只是在使用量上进行了限制，随着技术的进步，在保证产量的情况下，实现农药的“零增长”甚至“负增长”并不困难。
 

“如目前在产业化开发中的除草剂，测算下来一亩地最多只需要用4克，而草甘膦一亩地差不多要使用100克，如果成功上市并实现对草甘膦的替代，使用量大幅减少不成问题。”
 

所以在刘长令看来，对农药的使用规制，并不仅仅是使用量零增长，而是通过对生态和环境毒性愈加全面的检测，将不合规的老产品淘汰。未来高效又安全环保的绿色农药将大有作为，尤其非常需要环境相容的绿色农药品种。
 

“零增长是第一步，之后是安全环保低风险，虽然没有任何一样东西是零风险的，但效果好、环境相容、零风险、绿色农药的创制与应用是终极目标，也是必然的发展趋势。”刘长令表示。