作者：庄建元1，胡笑形2
(1.南京大学，南京211102；2.中国化工信息中心，北京100029)
1996年全球大规模商品化种植转基因作物以来，对世界农药工业与市场产生了巨大影响。由于全球转基因作物种植面积约90%为种植含有抗草甘膦性状的作物，草甘膦的大面积、大量重复使用，已经导致抗性杂草的发生与发展。仅次于草甘膦的全球第二大除草剂百草枯，由于没有解毒药，导致大量非生产性中毒死亡，其液剂面临禁限用，使百草枯将退出市场。为此，位于草甘膦、百草枯之后的第三大灭生性除草剂草铵膦获得了巨大发展空间。加上拜耳作物科学公司已成功开发抗草铵膦的作物，致使国内外出现了空前的草铵膦热。国外唯一大规模生产草铵膦的拜耳作物科学公司已宣布将在美国新建6 000 t/年草铵膦原药生产装置，预计2015年底投产。笔者试图从国外工业化路线的角度予以探讨。
1 草铵膦20世纪国外开发热潮回眸
1.1 谁最先发现草铵膦？
虽然有一说是德国人最先发现了草铵膦(L-PT)[1]，Bayer等[2]从链霉菌绿灰菌素发酵物分离水解而得，1972年在瑞士化学学报发布。日本的研究不晚于德国，明治制菓的小川央峪等[3-4]从链霉菌吸水菌素分离得到L-PT，并且进行了化学合成，于1972年6月7日申请专利。
草铵膦的结构中有C-P-C，迄今唯一的同一磷原子含2个磷碳键的天然化合物，一经面世，倍受青睐，随即的开发热潮中，前后出现10多种工艺路线和20多个中间体。为什么最后是Hoechst？个中秘密值得探究。
1.2 竞相研发乙烯膦
第一篇制PT(外消旋草铵膦)的专利[4]，用甲基亚膦酸二乙酯和乙烯基甘氨酸，Michael-Arbuzov加成再水解得草铵膦。因乙烯基甘氨酸价格太贵，无商业化价值。
1974年东德Gross等[5]用乙烯基(甲基)膦酸酯与DEAM(乙酰氨基丙二酸二乙酯)缩合水解得PT，见图1反应式(1)，化合物1称乙烯膦。
此为乙烯膦路线，在当年极有可能工业化。化合物“1a”是乙烯基(甲基)膦酸-2-氯乙酯。
Hoechst(赫斯特，现拜耳作物公司)[6]于1977年，制备乙烯膦采用乙烯基(甲基)膦酸乙酯，见反应式(1)的化合物1b，2步总收率92%。
明治制菓[7-8]用乙烯膦的前体茁-溴乙基(甲基)膦酸-2-溴乙基酯，见反应式(2)。仍用乙烯基(甲基)膦酸乙酯，以甘氨酸乙酯和苯甲醛的席夫碱代替DEAM，见反应式(3)。
日产化学发布[9-10]乙烯膦路线的工艺，乙烯膦加乙酰胺，二氧六环作溶剂，羰基钴作催化剂，120 kgf通氢和一氧化碳，水解氨中和后总收率50%，见反应式(4)，后补充加乙酰丙酮双(三苯基)铑，收率有提高。反应式(5)乙烯膦与丙二酸酯碳碳加成，脱羧至4-甲基膦酰丁酸(化合物3)，再琢位溴化氨化得PT。
图1 乙烯膦路线合成草铵膦
乙烯膦的制备仍是难点，Hoechst和日本企业都发表了多篇制备乙烯膦专利，从甲基二氯化膦起始制乙烯膦，总收率不超过80%。
孟山都[11]不走乙烯膦路线，而以酌-丁内酯为起始原料，制得4-溴-2-氨基丁酸酯，氨基接上保护基团，用甲基亚膦酸二乙酯Arbuzov膦化。
1.3 传统Strecker工艺重返舞台
波兰学者Gruszecka等[12]于1975年以Strecker反应制得草铵膦，这是氨基酸合成的经典方法，见图2。
3-溴丙烯醛加乙醇生成3-溴代丙烯醛缩二乙醇，不经分离，即用甲基亚膦酸二乙酯Arbuzov膦化，产物为1,1-二乙氧基-3-乙氧基甲基膦酰丙烷(化合物4)用稀盐酸解缩得3-乙氧基甲基膦酰丙醛(化合物5)，加氰化钠、氯化铵和氨水Strecker反应，得氨基腈后再水解得草铵膦，见图2 Strecker合成草铵膦(1)反应式(6)。
图2 Strecker合成草铵膦(1)
Gruszecka等1979年将方法改进，用甲基亚膦酸单乙酯与丙烯醛二乙缩醛CH2=CHCH(OEt)2，过氧化苯甲酰作自由基引发剂Michael加成，同样得化合物4，见反应式(7)。
明治制菓1977年[13]丙烯醛加乙醇生成缩醛，不经分离用甲基亚膦酸二乙酯Michael加成，也得化合物4，收率51.7%。解缩再Strecker合成了草铵膦，见反应式(8)。
反应式(6)～(8)的工艺的收率待议，丙烯醛与乙醇成缩醛时产生水，丙烯醛56 g产生18 g水，如果要分出水，过程中缩醛会分解聚合，不可以分水；Arbuzov膦化或Michael膦化都忌水，不分出水，收率低至50%左右。
Hoechst 1985年[14]做了重要改进，使用了3,3-二乙酰氧基-1-丙烯(acrolein diacetate)，俗称ADA，与甲基亚膦酸单异丁酯Michael加成，过氧化叔丁基异辛酯为自由基引发剂，120 ℃反应时间1 h，得3,3-二乙酰氧基-1-(2-甲丙基(甲基)膦酰)丙烷，见图3，反应式(9)的化合物6，收率92.9%，再Strecker合成得氨基腈，这步收率100%。反应式(9)中，前半段的自由基加成未在该专利权项内，Bayer已有专利。
Bayer 1975年[15]专利，用甲基亚膦酸单甲酯与ADA的自由基加成，115 ℃ 0.5 h，收率95.6%。
图3 Strecker合成草铵膦(2)
Hoechst 2000年[16]发布的Strecker合成制草铵膦专利，见反应式(10)。Michael膦化用甲基亚膦酸二乙酯、丙烯醛和乙酐，ADA是现场生成的，不产生水，所以膦化的收率很高；膦化产物不像化合物4那样需解缩，直接可进入Strecker反应；总收率可达99%。
这篇专利，完全颠覆了Gruszecka和明治制菓(6)～(8)3条工艺路线。然而，不可同日而语，20多年过去了，一代人的时间，科技发展升级了好几代。
回到20世纪80年代，Strecker路线合成草铵膦收率高，不幸的是要用到氰化钠，欧盟的环境和劳动保护法令、较高风险和企业的社会责任，致使Hoechst等不能通过Strecker路线合成草铵膦。
此时乙烯膦合成草铵膦路线，Hoechst的总收率70%，日本由于甲基二氯化膦的开发落后于欧美，总收率更低。
草铵膦商业化合成，何去何从？
1.4 Hoechst的后手———的确良布阻燃剂
1972年聚酯纤维成为世界上产量最大的合成纤维品种，1995年Hoechst涤纶工业丝的生产能力达19万t/年，当年居世界首位。Hoechst 1980年代初期推出兼有柔软及恒久防火特性的特雷维拉阻燃聚酯纤维。目前国际上涤纶用阻燃剂或阻燃涤纶，Hoechst仍是第一品牌。
1976年Hoechst的专利[17-18]，其典型的阻燃剂制备如下：
甲基二氯化膦与丙烯酸生成茁-氯甲酰-乙基(甲基)磷酰氯，见图4反应式(11)，化合物8称为双酰氯，再以乙酐酐交换，蒸去乙酰氯，得化合物9，2-甲基-2,5-二羰基-1-氧-2-磷杂环戊烷，是羧酸和磷酸的混酐，1 mol的化合物9可与2 mol的乙二醇缩合成酯，是聚酯的共聚反应型阻燃剂，有自熄性能。
图4 膦环阻燃剂制草胺膦
1980年Hoechst披露[19]，15%甲基二氯化膦和85%三氯化磷的混合物，即三氯化磷和甲烷经管式反应器得到的产物，较简单分离后，直接用于制双酰氯“8”，结果可满足要求。
可见，甲基二氯化膦的工业装置1970年代已建成，用于膦环阻燃剂。
化合物9的碳架结构C-P-C-C-C，加一碳原子和琢-氨基，就是草胺膦。膦环阻燃剂制草铵膦工艺：膦环9与草酸酯经克莱森缩合，再脱羧得2-羰基-4-(羟基甲基膦酰)丁酸(化合物5)，简称酮酸，见反应式(5)。酮酸10在氨/甲醇中催化加氢，得草胺膦铵盐，见反应式(13)。
意外的是，制酮酸的工艺由英国FBC公司捷足先登，1980年先申请了专利[20]，Hoechst与其发生了法律纠纷。反应式(13)酮酸加氢制草铵膦工艺，Hoechst于1983年申请[21]，简述如下：
酮酸溶于甲醇后通氨气至饱和，加雷尼镍通氢，压力100 kgf，过滤去催化剂，减压蒸干，得纯度95%草胺膦盐。催化剂改用钯炭，氢压1～1.2 kgf。收率85%～95%。
以克莱森缩合收率85%计，甲基二氯化膦→膦环"9"→酮酸→草铵膦的总收率80%。
1.5 Hoechst的选择
草铵膦的工业化项目，Hoechst志在必得，自有底气。新的膦化方法，Michael加成膦化，如亚膦酸二烷酯与烯烃或马来酸酐等的自由基加成，Hoechst和拜耳在20世纪60年代做过多项研究，具有技术储备。Hoechst和拜耳的关系密切而复杂，都是在1951年从IG法本公司拆分出来，Hoechst可得到拜耳奥援，明治制菓和日产化工难与争锋。
20世纪70年代，Hoechst在全球化工企业排名第3，前2名是巴斯夫和杜邦，拜耳第4名。70年代初中东石油危机，能源价格大幅度上涨，Hoechst产品转向，放弃高能耗的大宗型基础化工产品，发展高技术含量的品种如医药、纺织助剂和农用化学品。
19世纪下半叶这德国化工3巨头，以煤焦油制染料为基础开创了人类有机合成时代。日本明治时代走出国门，化工师从德国，日文中化工词汇的片假名，大多源自德文。在研发草铵膦的科技竞赛中，日本落后于德国，意外没有发生。然而，明治制菓用酶法生产出Bialaphos(双丙膦)，在日本销售的广告称天然灭草剂。
最后，Hoechst成功实现了草铵膦的工业化生产。
2 拜耳草铵膦装置和工艺窥探
2.1 Hoechst路线端倪
草铵膦的合成路线，Hoechst(拜耳)报道过4种，实际采用是哪一种?工业化装置和工艺如何?未见公开报道，仿制草铵膦的科技论文鲜有提及。
然而，一个享誉全球的行销，总是会留下蛛丝马迹。
欧盟的评估报告草案[22]中，草铵膦及杂质的分析方法见表1，在此揭示了杂质是铵根、氯离子、乙酸盐、甲醇和丁醇。
表1 欧盟的评估报告草案中草铵膦及杂质的分析方法
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Analytical methods for the active substance (Annex IIA, point 4.1)
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Technical as (principle of method)
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HPLC / UV and HPLC / fluorescence detection
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Impurities in technical as
(principle of method)
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Ammonium: Tot N Combustion
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Chloride: Argentometric titr.
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Acetate: IC
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Methanol: GC
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n-Butanol: GC
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Water: Karl Fisher titr.
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Plant protection product
(principle of method)
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HPLC / UV and HPLC / fluorescence detection
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2007年11月欧洲媒体[23]报道：“Knapsack 2007年11月23日拜耳作物科学在靠近科隆的Knapsack化工园建一套新装置生产MPE(甲基亚膦酸单正丁酯)。MPE是制造作物保护剂Glufosinate-Ammonium所需”。见图5。
图5 MPE 是制造Glufosinate-Ammonium所需
“MPE是制造Glufosinate-Ammonium所需”，脉络越来越清晰，可与MPE合成草铵膦，同时产生杂质是铵根、氯离子、乙酸盐、甲醇和丁醇的，究竟什么原料？
答案是ACA，acrolein cyanohydrin acetate的缩写，丙烯醛氰醇乙酸酯，学名2-乙酰氧基-3-丁烯腈。
Hoechst 1980年[24]用丙烯醛氰醇以乙酐酯化得到ACA，1982年[25]用丙烯醛和氰化钠水溶液和乙酐一步法制得ACA。
ACA，无色透明液体，密度1.03(20 ℃)，沸点170 ℃，微溶于水。
2.2 草铵膦工业化路线
Hoechst 1978年[26]用MPE(该专利中的例子是甲基亚膦酸单异丁酯)与ACA膦化，以过氧异辛酸叔丁酯为自由基引发剂，于120 ℃进行Michael加成反应，减压蒸出未反应的MPE，再蒸馏出产物(3-乙酰氧-3-氰丙基)-甲基膦酸异丁酯，单程收率98%。
同样是上述反应，Hoechst 1986年[27]用过氧特戊酸叔丁酯代替过氧异辛酸叔丁酯，降低温度至72 ℃，单程收率提高至98.9%。
由此，其总的合成路线已十分清晰。
甲基二氯化膦→MPE(甲基亚膦酸单正丁酯)，再与2-乙酰氧基-3-丁烯(ACA)自由基加成→(3-乙酰氧-3-氰-丙基)-甲基膦酸正丁酯→氨化、水解→草铵膦。见图6。
图6 Hoechst 草铵膦工业化路线
氨化得(3-氨基-3-氰-丙基)-甲基膦酸正丁酯，再水解至草铵膦。这2步Hoechst未申请专利，收率应在95%以上。
全部工序是连续化作业，自动化程度高，总收率达92%以上。
无溶剂、无气味，几乎无渣排放；氨化和水解后的水相都蒸发回收，可套用，是对环境友好的洁净工艺。
2.3 关于MPE
欧洲媒体提到用于草铵膦的MPE是甲基亚膦酸单正丁酯。
Hoechst的专利里，甲基亚膦酸单烷酯的例子，烷基通常是乙基和异丁基，现实际生产时烷基是正丁基，即甲基亚膦酸单正丁酯(MPE)，为什么不用单甲酯或单乙酯？为什么是MPE？
笔者认为，用MPE有3个优点：1)易于分离回收未反应的原料，蒸发未反应的ACA和甲基亚膦酸单烷酯。单异丁酯的沸点188 ℃，单正丁酯(MPE)的沸点约190 ℃，ACA沸点170 ℃，与单异丁酯比较，MPE与ACA分馏分离容易些。甲基亚膦酸单乙酯沸点60 ℃/12mbar，ACA63 ℃/12.5mbar，不易分离。2)制备甲基亚膦酸单烷酯，烷基的碳链越长收率越高，单乙酯收率较低。3)环境和劳动保护因素，制备单烷酯所用的醇，异丁醇有臭味，正丁醇不明显。
ACA的结构，2-羟基丁烯(-3)腈的羟基用乙酰基保护，2-羟基容易转为2-氨基，丁腈水解即得丁酸。可以设想，当年Hoechst和Bayer在Michael膦化自由基加成方面有技术优势，所以用ACA得到C-P-C4的碳架结构。
可以说，先定下ACA，才选MPE。
2.4 连续化制MPE装置
Hoechst 1975年[28]发表了由甲基二氯化膦制甲基亚膦酸单烷酯的专利，见图7。
图7 连续化制MPE(甲基亚膦酸单异丁酯)
图7中1是循环蒸发器，先加异丁醇，升温使醇蒸气到达柱2顶部。甲基二氯化膦由进料管10、热交换器8预热后进入柱2的中部，异丁醇由进料管11、热交换器9预热后进入柱2的中部，部分未反应的异丁醇、生成的异丁基氯和氯化氢从塔顶移出，由管线到接受罐5，6是旋风分离器分出氯化氢。
产物甲基亚膦酸单异丁酯含异丁醇，从循环蒸发器1下面管线7移出。MPE(甲基亚膦酸单异丁酯)收率97.2%。
制甲基亚膦酸单乙酯时，收率55.5%。
10年后Hoechst[29]再发表专利，MPE(甲基亚膦酸单异丁酯)收率达99.7%。
2.5 MDP(甲基二氯化膦)的难点
MDP在图6中，作为起始原料未作讨论，却是草铵膦中间体难度最大的一个。
制备MDP的研究报告和专利不下百篇，根据实际意义，可分为5条路线：1)甲烷和三氯化磷；2)氯甲烷和红磷；3)三氯化磷和三甲基铝；4)三氯化磷和甲基氯化铝；5)三元络合物(氯甲烷、三氯化铝和三氯化磷) 。这里仅探讨Hoechst的甲烷和三氯化磷工艺。
美国FMC首先提出[30-31]，甲烷/PCl3/空气，摩尔为390/79/4.5，600 ℃ 0.3 s通过石英管反应器，PCl3转化率17%，MDP选择率90％。
纽约Hooker Chem[32]，甲烷和三氯化磷中加四氯化碳和氯气为催化剂，后用苯酚萃取分离三氯化磷和MDP。
纽约Stauffer公司[33]将反应器改石英管为Hastelloy C(哈氏合金)管，用0.6 mol%光气为催化剂，试验了甲烷、乙烷和苯与三氯化磷的反应，反应器出口用干冰冷却。
Hoechst 1977年[34]发现，气相制MDP时遭遇两大难题：高温产生沉积物，一部分吸附在反应器壁上，越积越多；MDP不稳定,有倾向自动转变为二甲基一氯化膦。若不解决，不可能工业化生产。加2～7 mol%四氯化碳可减少沉积物的吸附。试验分别用长度180 mm和20 m不锈钢Hastelloy C(哈氏合金)管，该管内容29 L，出口处-60 ℃。
Hoechst 1981年[35]研究了添加膦酸酯以抑制沉积物的生成。
1985年[36]谈到当反应器压力增大时，MDP生成增多，压力从1.1 kgf增至4.5 kgf，产生的MDP质量空速从590提高至940 g/L/h，其中量纲g/L/h，即每小时1 L反应容积产生的物质的质量(g)。
接下来看Hoechst的设备装置，是怎样解决沉积物和不稳定问题的。
2.6 气相制MDP生产线
装置分为合成和分离2部分，见图8、9。简述如下。
图8为MDP合成反应装置[37]：三氯化磷混入2～7 mol%四氯化碳(管线1、2)和甲烷(管线4)，经5循环蒸发器进入7管式反应器，7分成2个区：7a.预热区(温度501~650 ℃)，7b主加热区，下部加热区外各装一固体分离器(7c、7d)，用于收集沉积物。高温产物经文丘里管进入11，淬冷柱(-40～-55 ℃)，文丘里管带入骤冷液，是溶在一起的有机钡和非离子型表面活性剂稳定剂(管33)。
图8 MDP合成反应装置
氯化氢和甲烷从11淬冷柱上部出，导至17洗气塔，下部喷淋水回收盐酸，塔中部装泡罩塔盘喷淋稀碱液，上部出的甲烷与新鲜甲烷(管线3)合并，泵入硅胶干燥器22，水分<25 mg/L后，进入管线4。
生成的MDP、副产和未反应的三氯化磷在11淬冷柱底部，由13泵，至24循环蒸发器进一步脱去低沸点组分后，下部出料至29薄膜蒸发器，上部馏出三氯化磷和MDP，残液从管31排出。馏出物经冷凝器30液化，管31导出，此为MDP粗品，含MDP 15%～25%，四氯化碳1%～2%，三氯化磷平衡量。
图9 MDP 精馏塔
图9为MDP精馏塔[38]：为得到99%纯度的MDP，蒸馏第1段需80～130理论塔板，回流比10颐1~20颐1。蒸馏第2段需20～30理论塔板，回流比2颐1~5颐1。图中蒸馏柱3装有130块塔板，MDP粗品组成：17%(质量分数)MDP、2.0%CCl4、1.1% CHCl3、0.2% POCl3、0.2%不明组分、平衡量PCl3。
此粗产品由导管1从柱3的第68塔板以设定速率进入。乙氧基化C16～C18直链脂肪醇由导管2以设定速率进入，另外POCl3通过导管17以设定速率进入循环蒸发器4，粗产品加热到102～104 ℃时沸腾，于是到达冷凝器5主组分PCl3仍含CHCl3和CCl4，调回流比15颐1，导管7移出的混合液转移至图8的反应装置。
当循环蒸发器4不含PCl3时，蒸馏柱3下部料以设定速率由管8进入第2段的柱9，MDP从柱顶至冷凝器10，回流比2颐1，纯的MDP在管13收集。柱9底液以设定速率进入薄膜蒸发器14，蒸出的POCl3仍含MDP，走管16与管17相连，再进入循环蒸发器4。
高沸点料和乙氧基化C16～C18直链脂肪醇从管18排出。
上述操作无时间周期限制，可蒸馏生产纯的MDP。
3 国内草铵膦展望
3.1 坚持仿制之路
目前国产草铵膦的HPLC谱图，杂质峰的位置与拜耳作物科学公司的不同，而且在主峰前有小峰，显示有高沸点物残留；HPLC谱图已表明，工艺路线与拜耳作物科学公司不同。
国内制备草铵膦的研究报告，大都会来一番路线筛选。然而国内企业的产品如果要销售到欧美市场，就应按拜耳的路线生产。
既然是仿制首先要一心一意、亦步亦趋地遵循其工艺路线，然后再追求超越。
拜耳作物从制甲基二氯化膦开始至草铵膦成品，连续化自动化生产、无溶剂、无臭味和几乎无废渣的洁净工艺。每吨原药的原料成本，笔者估计￥3万元，能耗￥1万元。
左旋草铵膦是天然物，可能不易产生抗药性，寿命周期长，估计草铵膦未来50年不会淘汰。
现在草铵膦价格约为草甘膦的8倍，比较其性价比时，应计入田间施用的人力成本等，国内草铵膦的合适价格应是草甘膦的4倍。笔者预言，3年之内草铵膦95%原药价格将下降至12万元/t，国内将出现万吨级装置。
3.2 仿制之路无坦途
1)技术沟壑
拜耳草铵膦专利已过保护期，内容都是公开的，都已经告诉我们怎样做了，我们怎么还是做不好？
依照拜耳专利，须逾越2个坎，先说第2个，MPE与ACA膦化采用Michael自由基加成，而关于Michael自由基加成的工作，国内是空白，国内学者未曾涉及过。第1个坎MDP，后面专门讨论。
如果没有更强有力的研发力量，这2个坎，尤其是MDP，可能是无法逾越的。
2)设备工程问题
国产草铵膦成品的HPLC谱图主峰前有小峰，显示有高沸点物残留，拜耳则无。拜耳的工艺中，加成物减压至0.2 mmHg精馏，塔顶产物，无色透明液体。
国内药企做半合抗的中间体时用到这类设备，农药企业较少用。这类减压蒸馏设备和化工机器，制造安装都不易，更要紧是日常维护，需要一批技术人员。
3)投资问题
化工行业是资金密集型重工业，以拜耳的MDP装置为例，甲烷和PCl3反应后，需4个塔，尤其是130塔板的精馏塔等，价格不菲。江浙沿海夏季常有台风，基建花费更多。
还要顾虑技术泄密问题，假如技术扩散，一哄而上，相互压价，将导致生产线投资难以收回。
4)与拜耳潜在冲突
拜耳的草铵膦价格高，一是独此一家，二是MDP来不及生产。一旦我国内产量上来，如果是Michael自由基加成工艺，则价格战；如果是Strecker含氰工艺，则知识产权战，拜耳2000年申请了专利，纷争难免。国内企业宜未雨绸缪，从长计议。
5)环境保护和安全
MDP与黄磷一样能自燃，含氰废水治理等，都不可忽视。
以下回到MDP，第1个坎。
3.3 甲基二氯化膦是一道坎
MDP合成难度大，但究竟有多大，从日本明治制菓知难而退就能了解多半。
明治制菓Minowa 1983年[39]申请的美国专利中提到：a)MDP大规模工业生产是困难的；b)MDP因腐蚀性和遇水燃烧，需要复杂的反应设备；c)三元络合物法需大量的氯化铝、氯化钾和温度高达110～120 ℃，接下来分离产品困难、收率低；d)甲烷与三氯化磷需600 ℃高温，使生成副产和目标产物收率很低。
明治制菓此后再无合成MDP的文章出现。
殊不知，在Minowa 1983年申请美国专利时，Hoechst(后与拜耳合并)已开始用MDP作膦环阻燃剂了。
Hoechst 1978年[40]公布了用长度20 m不锈钢Hastelloy C(哈氏合金)管，该管内容29 L。后来又有专利谈到，产生的MDP质量空速从590 g/L/h提高至940 g/L/h，其中量纲g/L/h，即每小时1 L反应容积产生的物质的质量(g)。从此可计算出该20 m长度的不锈钢管，每小时可产生MDP 17.1～27.2 kg，约0.5 t/d。
这套气相合成装置，600 ℃部分不难建，难在其后的分离；估计2/3投资花在塔设备。骤热骤冷而且是深冷，耗能较大。
MDP是无色透明液体，沸点79～82 ℃，密度1.3。与三氯化磷不同的是，遇空气(氧气)起火，遇潮气起烟雾；在空气中的火焰不向上窜，像烛火；笔者观察其对不锈钢的腐蚀性是轻微的。
MDP合成难度大，是否可以绕过MDP？
日本人确实这样做了，图10的2个例子，对我国内生产草铵膦有过直接影响。
明治制菓放弃了合成MDP，并未放弃研制草铵膦，用格氏反应[39]得到磷碳键，做出了MDP的下游产物乙烯膦。以亚磷酸三甲酯起始,经自身Arbuzov反应得甲基膦酸二甲酯，与五氯化磷反应得甲基甲氧基膦酰氯，再与乙烯基溴化镁格氏反应，得乙烯(甲基)膦酸甲酯，即乙烯膦。这3道反应都需分离。
日产化学[41]用乙烯利的前体亚磷酸三(2-氯乙基)酯，与三氯化磷酯交换，得二(2-氯乙氧基)亚磷酰氯，再与甲基溴化镁格氏反应得甲基亚膦酸二(2-氯乙基)酯。见图10。
图10 日本绕过甲基二氯化膦制磷碳键化合物
日本人为达目的而百折不挠的性格可见一斑。
格氏反应的特点是：1)需用烷基卤化镁，忌水；2)需要用极性溶剂如乙醚或四氢呋喃等；3)低温操作，需冷冻机组，耗能大；4)通常收率不高。
实际上，还有2条路线可绕过MDP制得甲基亚膦酸二烷酯，以后有机会再谈。
绕过MDP是可以的，格氏反应是不可取的。
3.4 甲基二氯化膦攻关经略
国内市场对质优价廉的草铵膦需求殷切，要走通拜耳路线，必须直面MDP，形势逼人，已是非解决不可了。
笔者曾提到过制备MDP可分为5条路线：1) 甲烷和PCl3；2)氯甲烷和红磷；3)三氯化磷和三甲基铝；4)三氯化磷和甲基氯化铝；5)三元(氯甲烷、三氯化铝和三氯化磷)络合物。仍按此序，逐一说来。
1)甲烷和三氯化磷
对拜耳来说是成熟工艺，装置投资不菲，产物的能耗费用与原料费用几乎等值。若要建此装置，国内的化工容器、管件和化工机械的市场不够成熟，即便投入与拜耳一样多的钱，也难达到拜耳水准。
2)氯甲烷和红磷[42]
瑞士人Ludwig Maie，把100 g红磷、20 g铜或锌粉和玻璃纤维混合后，置于Pyrex管(高硼硅玻璃管)加热到300 ℃，先常压加氢1 h，再300 ℃通氯甲烷10 h，逸出的气流冷凝后120 g，分馏得氯甲烷(无数据)、8 g Me2PCl、59 g MDP，蒸残物含较多黄磷。未说Pyrex管中剩多少料。
看来氯甲烷和红磷反应单程收率尚可，假如原料全部充分利用会如何，值得再试。
3)三氯化磷和三甲基铝[43]
Me3Al + 3PCl3→3MePCl2 + AlCl3，三甲基铝1 mol 72 g，理论可得MDP 350 g。
国内光电行业用三甲基铝作原料的企业不少，但尚不能生产，只有美国、德国两家公司有供，卖到中国200万元/t。
中石油在西北的某研究院上了三甲基铝中试装置，因产品质量未过关，放弃了。
4)三氯化磷和甲基氯化铝[44]
甲基二氯化铝和等摩尔二甲基一氯化铝混合物，称甲基氯化铝倍半物，是三甲基铝的原料，国内尚不能生产。
5)三元(氯甲烷、三氯化铝和三氯化磷) 络合物[45]
为生成三元络合物CH3PCl4•AlCl3，就要让氯甲烷更多留在体系里，通常需用溶剂如二氯乙烷等，加3 kgf压力，也有用玻璃瓶做，不加压，装回流冷凝器用干冰把氯甲烷回流下来，效果差些。
出料分离三元络合物CH3PCl4•AlCl3这个固体，抽滤，用溶剂洗净三氯化磷，否则三氯化磷会带到产物MDP中，此手续需隔绝空气在干燥的氮气保护下操作。再把固体回投到带搅拌的釜中，美国人用铝粉还原、日本人滴加黄磷和德国人加氢还原，各有利弊。
用氯化钠解络合，140 ℃游离出甲基二氯化膦，易致甲基二氯化膦分解为二甲基一氯化膦和三氯化磷。
收率计算以投料最少的三氯化铝计，不妥。应计三氯化磷的转换率和MDP选择性，否则估算不了真实成本。此法与规模化生产有较大距离。
3.5 给国内草铵膦工厂的建议
1)格氏反应制甲基亚膦酸二乙酯，应加强对反应的中控，在出料前做好过量甲基氯化镁的分解工序，以保证下道操作安全。现代合成化工的目标产物的收率是可重现的、可预期的。
2)甲基亚膦酸二乙酯于常压近其沸点(122 ℃)时会自动Arbuzov反应，该酯的纯度越高越容易发生；Arbuzov反应会剧烈放热，所以使用甲基亚膦酸二乙酯的反应设备须有防爆和泄料装置。减压蒸馏甲基亚膦酸二乙酯时要严防失压。
3)有条件的话，尽可能采用改进的Strecker反应,即利用丙烯腈副产氢氰酸，在管式反应器中连续化反应，不产生氰化钠废水。明治制菓[13]对照过这步氰化钠和氢氰酸的Strecker反应，得到草铵膦的游离酸，用氰化钠时收率68.9%，改用氢氰酸提高至79.8%。
4)为便于处理含氰废水，氨基腈的水解，可弃盐酸，改为30%氢氧化钠水溶液170 ℃加热50 min。氰化钠在碱性下加热便分解为甲酸和氨，氨逸出。
5)现国内草铵膦Strecker工艺与拜耳的自由基加成路线，在水解前都是(3-氨基-3-氰-丙基)-甲基膦酸烷基酯。
国内可参考拜耳的分离技术，Strecker反应完成后把氨基腈分离出来，减压精馏取塔顶产物。假如这样做了，后面的分离提纯就很容易进行，HPLC的主峰前是平坦的，无高沸点杂质。
3.6 甲基亚膦酸二乙酯的期望
目前国内制取甲基亚膦酸二乙酯，主要问题是工艺不稳定和成本太高，假如能解决这2个问题，把甲基亚膦酸二乙酯的原料成本降至￥2.5万元/t，其后膦丙醛能采用“改进的Strecker反应”，则草铵膦的原料加能耗总成本就与拜耳的很接近。
L构型的草铵膦常用学名L-phosphinothricine，传统工艺把草铵膦用(-)奎宁折分[46]。
甲基亚膦酸二乙酯适合做L-phosphinothricine的不对称合成，国内有条件的企业可作技术储备。
最后，举例Hoechst 1995年[47]的不对称合成（见图11），高丝氨酸内酯的氨基用对甲苯磺酰氯保护，再氯化氢开环和乙醇酯化，得(S)-2-对甲苯磺酰氨基-4-氯丁酸乙酯，甲基亚膦酸二乙酯做Arbuzov膦化。图11中仅给出主反应式。
图11 用甲基亚膦酸二乙酯制L-草铵膦
参考文献：
[1] FIELDS S C. Synthesis of Natural Products Containing a C P Bond[J]. Tetrahedron, 1999, 55(42): 12237-12273.
[2] BAYER E, GUGEL K H, HAGELE K, et al. Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen. 98. Mitteilung. Phosphinothricin und Phosphinothricyl-alanyl-alanin [J]. Helv Chim Acta, 1972, 55(1): 224-239.
[3] OGAWA Y. Studies on a New Antibiotic SF-1293. II. Chemical Strucure of Antibiotic SF-1293[J]. Science Reports of Meiji Seika Kaisha, 1973, 13: 42-48.
[4] 小川央峪.《新规霉菌性物质的制造法》: 特开昭49-13,123 A.
[5] GROSS H, GNAUK T. Verfahren zur Herstellung von Phosphinoderivaten der Glutaminsäure: German Pat 116236 [P].1975-08-11.
[6] RUPP W. Unkrautbekämpfung mit[(3-Amino-3-carboxy)-propyl-1]-methylphosphinsäure-derivaten: DE, 2717440(C2)[P]. 1977-04-20.
[7] MINOWA N, FUKATSU S, NIIDA T, et al. Phosphinic Acid Esters and Process for Preparing the Same: US 4510102A [P].1985-04-09.
[8] MINOWA N, FUKATU S, NIIDA T, et al. A Practical Synthesis of (+-)-Phosphinothricine [J]. Tetrahedron Lett, 1983, 24 (23): 2391-2392.
[9] 淹川进一朗, 新家修造. 膦酰氨基丁酸盐酸盐的制备: 公开特许公报90-184692.
[10] 陆门元生, 高桑保夫. 酌-氨基-酌-羧基丙基-甲基膦酸的制备: 公开特许公报昭80-120590.
[11] WALTER L E. 2-Amino-4-phosphonyl-butanoate Derivates and Preparation of 2-Amino-4-phosphinyl Butanoic Acids: EP, 265412[P]. 1986-10-24.
[12] GRUSZECKA E, SOROKO M, MASTALERZ. Preparation of D,L-Phosphinothricin by Strecker Reaction[J]. Pol J Chem, 1979, 53(4): 937-939.
[13] INOUYE S, MIZUTANI K, SEKIZAWA Y. Process for Preparing D,L-2-Amino-4-methylphosphinobutyric Acid: US, 4264532 [P]. 1981-04-28.
[14] HANS Z , HILMAR M. Phosphorus-containing Alpha –amino Nitriles and a Process for Their Preparation: US, 4692541 [P]. 1987-09-08.
[15] HANS B. Verfahren Zur Herstellung Phosphorhaltiger Aldehyde: DE, 2516341[P]. 1975-04-15.
[16] LOTHAR W. Method for Producing Glufosinates and Intermediate Products for the Same: US, 6359162[P]. 2002-03-19.
[17] ELMAR L, KLAUS G, ALEXANDER O, et al. Production of beta-Halogenoformyl-ethyl Phosphinic Acid Halides: US,4022826[P]. 1977-05-10.
[18] ALEXANDER O, ELMAR L, KLAUS G, et al. Continuous Production of 2,5-Dioxo-1-oxa-2-phospholanes: US, 4062888[P]. 1977-12-13.
[19] ALEXANDER O, HUBERT N, KLAUS G. Production of 2-Chloroformylethylmethylphosphinic Acid Chlorides: US, 4318865[P]. 1982-03-09.
[20] BAILLIE A C, WRIGHT B J, WRIGHT K. Phosphinic Acid Derivatives: US, 4399287[P]. 1983-08-16.
[21] HILMAR M, THOMAS T. DRProcess for Preparing Phosphinothricin: DE, 3312165[P]. 1984-10-04.
[22] Draft Assessment Report Rapporteur Member State: Sweden CO-Rapporteur Member State: Germany December 2003.
[23]Http://www.process.vogel.de/management/articles/99085/http://www .agrarheute .com/bayer-cropscience-investiert-60-millioneneuro-chemiepark-knapsack.
[24] MANFRED F, RAINER M. Process for the Preparation of Acylated Cyanohydrines of Alpha, Beta Unsaturated Aldehydes:EP, 0019750[P]. 1980-12-10.
[25] RAINER M, MANFRED F, WALTERP R, et al. Process for the Manufacture of Cyanohydrin Acylates of Aldehydes: US,4336206[P]. 1982-06-22.
[26] MANFRED F, RAINER M. Process for the Preparation of Phosphorus-containing Cyanhydrine Derivatives and Those Cyanhydrine Derivatives: DE, 2849003[P]. 1978-11-11.
[27] STEPHEN L, HILMAR M. Process for the Preparation of Phosphorus-containing Cyanohydrin Derivatives: US, 4599207[P]. 1986-07-08.
[28] BAYER AG. Azo Dyestuffs: GB, 1461378[P]. 1975-08-01.
[29] EBERHARD A, KLAUS G, ALEXANDER O, et al. Process for Making Alkanephosphonous Acid Esters: US, 4549995 [P]. 1985-10-29.
[30] JOHNP. PreparationofAliphaticDihalophosphines: US, 3210418[P]. 1965-10-05.
[31] PIANFETTI J A, QUIN L D. Formation of Phosphonous Dichlorides by Alkylation of Phosphorus Trichloride with Methane or Ethane[J]. J Am Chem Soc, 1962, 84: 851-854.
[32] Hooker Process Relating to Alkylphosphonous Dihalides: US, 3519685[P]. 1970-07-07.
[33] UHING E. Phosphonous Dichlorides: US, 3709932 [ P] . 1973-01-09.
[34] KLAUS G, ALEXANDER O, KARL-HEINZ S, et al. Production of methyldichlorophosphane: US, 4101573[P]. 1978-07-18.
[35] ALEXANDER O, KLAUS G, EBERHARD A, et al. Process Permitting the Deposition of Solid Matter in Mixtures Containing Methyldichlorophosphane to be Inhibited: US, 4261923 [P]. 1981-04-14.
[36] KLAUS G, ALEXANDER O, JOHANNES R, et al. Process for Making Methyldichlorophosphane: US, 4518538[P]. 1985-05-21.
[37] STEFAN S, KLAUS G, ALEXANDER O, et al. Production of Methyldichlorophosphane: US, 4104304[P]. 1978-08-01.
[38] ALEXANDER O, KLAUS G, STEFAN S, et al. Production of Pure Methyldichlorophosphane: US, 4104299[P]. 1978-08-01.
[39] MINOWA NOBUTO, FUKATSU SHUNZO, NIIDA TARO, et al. Phosphinic Acid Esters and Process for Preparing the Same: US, 4510102[P]. 1985-04-09.
[40] KLAUS G, ALEXANDER O, KARL-HEINZ S, et al. Production of Methyldichlorophosphane: US, 4101573[P]. 1978-07-18.
[41] 陆门元生, 高桑保夫. 二(茁-卤代乙基)甲基亚膦酸酯的制备: 公开特许公报80-60298.
[42] MAIER L. Process for Preparing Organophosphorus Halides: US, 3057917[P]. 1962-10-09.
[43] HUFFMAN C W, MARTIN H. Process for the Production of Monoalkyl Phosphonic Acid Diesters, Diamides, and Dihalides:US, 3149144[P]. 1964-09-15.
[44] SCHMERLING L. Preparation of Alkylphosphorus Dichloride: US, 2986579[P]. 1961-05-30.
[45] WINKLE J L, MORRIS R C. Ternary Complexes of Perhalocarbons, Aluminum Trihalides and Phosphorous Trihalides: US, 2768960[P]. 1956-10-30.
[46] HARALD K, GUENTER S, HERBERT S. Processes for Preparing [L]. or [D]. Homoalanin-4-yl- (methyl)phosphinic Acid and Salts Thereof by Racemate Resolution: US, 5767309[P]. 1998-06-16.
[47] BURGIE R A, HARDER P J, SAWYER D H. Process for Hydrogenation of Tetrachlorosilane: US, 5422088[P]. 1995-06-06. 庄建元，等：草铵膦国外工业化路线的探讨和启迪
本文首刊于《农药》杂志2014年第53卷第10期
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