2012—2016年专利过期农药品种点评——异噁唑草酮

异噁唑草酮 (isoxaflutole)

异噁唑草酮是罗纳-普朗克公司1992年发现、现由拜耳作物科学公司生产和销售的异噁唑类除草剂，为对羟基苯基丙酮酸双氧化酶 (HPPD) 抑制剂。

HPPD抑制剂类除草剂始于20世纪80年代，随着吡唑类品种问世之后，又有一些广谱、高活性新品种被开发出来，其中包括三酮类的磺草酮、硝磺草酮和双环磺草酮，异噁唑类的异噁唑草酮以及新近发现的二酮腈类和二苯酮类化合物。以HPPD为靶标，涉及的化合物类型不断增多，成为未来开发除草剂新品种的重要领域之一。目前，全球HPPD抑制剂类除草剂共有11个上市品种。

2010年，HPPD抑制剂类除草剂的全球销售额为8.64亿美元，较上年提升了17.23%；2011年，更是以18.06%的增长率收获了10.20亿美元的销售额，占除草剂销售额的4.7%；2006—2011年复合年增长率为12.9%（表1）。

表1  2011年前5位HPPD抑制剂类除草剂的销售额 (亿美元)

排名	有效成分	上市时间/年	2009	2010	2011	占该类除草剂份额
1	硝磺草酮	2001	4.42	4.65	5.35	52.4%
2	异噁唑草酮	1996	1.05	1.75	1.65	16.2%
3	tembotrione	2007	＜0.30	0.95	1.20	11.8%
4	苯唑草酮	2006	＜0.30	0.60	0.55	5.4%
5	磺草酮	1991	0.55	0.45	0.50	4.9%
其他				0.24	0.95	9.3%
总 计			7.37	8.64	10.20	100.0%
年增长率				+17.23% (10/09) +10.1% (10/05)	+18.06% (11/10) +12.9% (11/06)

在HPPD抑制剂类除草剂中，硝磺草酮位居首位，2011年销售额为5.35亿美元，占该类除草剂的52.45%；异噁唑草酮位居次席。

异噁唑草酮的市场开发

1996年起航于加勒比海牙买加的异噁唑草酮，上市后增长速度很快。1998年实现销售额0.63亿欧元，1999年为0.75亿欧元，同比增长19.05%，成为当年安万特公司除草剂方阵中增长最巨的产品。2001年异噁唑草酮完成了1.00亿美元的销售额；2003年，销售额增至1.20亿美元；其后几年处于徘徊状态；2010年，异噁唑草酮的全球销售额攀升至1.75亿美元，创造了上市以来的新高，奇迹般地增长了2/3；2011年，异噁唑草酮的销售额在上年大幅增长的基础上有所下降，为1.65亿美元，占10.20亿美元该类除草剂销售额的16.18%（表2）。

表2 异噁唑草酮的销售额 (亿美元)

时间/年	1996	1998	1999	2001	2003	2008	2009	2010	2011
销售额	上市	0.63亿欧元	0.75亿欧元	1.00	1.20	1.10	1.05	1.75	1.65
年增长率			+19.05% (99/98)		+20% (03/01两年)		-4.55% (09/08)	+66.67% (10/09)	-5.71% (11/10)
HPPD销售额							7.37	8.64	10.20
占比							14.25%	20.25%	16.18%

拜耳作物科学公司虽在全球布局异噁唑草酮市场，但更侧重于欧美地区。欧盟、美国和巴西等重要市场均有覆盖，但至2013年12月12日，异噁唑草酮尚未在中国登记和上市。

1998年9月，异噁唑草酮在美国获准登记。1999年，在美国400万公顷用异噁唑草酮防治的玉米作物上，约6%～7%的面积发生了药害，美国因此修改了异噁唑草酮的应用方式，并发布了混配指南。EPA将异噁唑草酮分类为“很可能对人类致癌的物质”。2003年10月1日，异噁唑草酮作为新有效成分被列入欧盟农药登记条例 (1107/2009) 已登记有效成分名单，现登记有效期被延长至2016年7月31日。

异噁唑草酮决不仅以单剂产品打天下，其复配制剂也发挥了非常重要的作用，尤其是安全剂cyprosulfamide的加入不仅提高了该产品对作物的安全性，而且拓宽了用药适期；而其他有效成分的加入，一方面可降低异噁唑草酮的用量，同时也可以扩大防治谱。

在异噁唑草酮众多的复配产品中，其与噻酮磺隆及安全剂的三元复配产品Corvus于2009年首次在美国和罗马尼亚上市。Corvus上市的第一年即获得好评，因为即使在反常的气候条件下，它依然能取得良好的控草效果，降雨通常会影响除草剂的使用效果，但Corvus可以从施用后一直发挥药效。Corvus具有独特的多重作用机制，除了即时触杀和持效作用外，还有一个更显著的特性——施用后，它可以被之后的降雨再次活化，因此相较于其它产品有了无与伦比的优势。在北美玉米种植带，5.6加仑/英亩的Corvus加上适量莠去津，就可以提供持久彻底的控草效果。

异噁唑草酮经过近20年的开发，市场渐趋成熟，尤其在玉米领域，已经构筑了难以动摇的市场地位，长期占据着玉米田除草剂和HPPD抑制剂市场中第二的位置，成为取代甲草胺、乙草胺、异丙甲草胺以及莠去津等的重要除草剂之一。随着转基因耐HPPD抑制剂类除草剂大豆的开发，异噁唑草酮有望步入新的广阔天地。正像异噁唑草酮施用后遇雨会焕发新的活力一样，此项转基因大豆的开发或将成为异噁唑草酮实现销售额再增长的“及时雨”。

2011年，拜耳作物科学和先正达公司达成协议，共同开发耐HPPD抑制剂类除草剂大豆。两位农药巨头期望，2015—2020年间上市这一转基因大豆，目前，它们已经向多个国家递交了登记申请，其中包括美国和加拿大，以及欧盟的进口许可。该类大豆对HPPD除草剂硝磺草酮 (mesotrione)、异噁唑草酮(isoxaflutole) 和氨基酸类除草剂草铵膦 (glufosinate-ammonium) (3个除草剂合称为MGI) 具有耐受性。拜耳公司称，MGI除草剂耐受性将为大豆种植者提供市场领先的、持久的杂草防除作用以及强大的芽后杂草防除选择性。这项技术将大幅提高大豆生产率，并通过使用更有效、持效的除草剂来最大程度地提高用药的灵活性，从而实现对杂草的持续控制和抗性管理。

2013年初，拜耳作物科学与MS技术公司宣布，计划合作推出一种新的大豆性状Balance GT (Event FG72)。该性状具有对草甘膦和异噁唑草酮的双重耐受力。目前，具有该性状的大豆品种还处于登记中，预计将于2015年在美国推出。Balance GT大豆的种植有望使农户灵活使用草甘膦和异噁唑草酮，防控所有的杂草。

异噁唑草酮的化合物专利

2012年8月3日和4日，异噁唑草酮在欧洲和中国的专利先后到期；2010年9月11日，其在美国的专利期满。2008年9月，异噁唑草酮在美国的登记资料保护期满；其在欧盟的资料保护期至2013年9月30日。也就是说，异噁唑草酮的所有这些保护皆已完成历史使命，从而使其成为一个纯粹的过保护期产品。

异噁唑草酮的作用机理及其应用

异噁唑草酮在植物、土壤中快速代谢，通过打开异噁唑环生成二酮腈(diketonitrile，DKN)，从而发挥除草活性。也就是说，二酮腈才是异噁唑草酮实现除草作用的幕后的、真正的有效成分。

与其他三酮类等除草剂一样，异噁唑草酮也为HPPD抑制剂。这是一个选择性、内吸型除草剂，它通过植物的根部和叶面吸收后，在韧皮部与木质部传导至整个植株。其广泛应用于玉米、甘蔗和甜菜等作物，防除50多种禾本科杂草和阔叶杂草。用药量为75～140 g/hm2。

异噁唑草酮在潮湿的条件下用药，可以获得最佳效果；种植前使用，可以提供8～10 w的持效作用；并且田间试验证明其具有独特的“再充电”作用，即遇雨后，其除草活性仍能被激发。这是其他除草剂无法比拟的。

异噁唑草酮的市场前景

大家都非常熟悉HPPD抑制剂类除草剂中的龙头产品硝磺草酮，老大已跨越该类除草剂中的半壁江山，突破了5亿美元的销售额，在全球各类除草剂中升居第五位。与其同类的异噁唑草酮虽销售额远远落后于硝磺草酮，但仍有约1.70亿美元较为稳定的市场，尤其是在HPPD抑制剂类除草剂及玉米田除草剂中已牢固树立了第二的市场地位。加之，2012年，其在许多市场的专利保护期满；其美国专利更是在2010年即已到期。再者，世界两大农药巨头拜耳和先正达强强联手，共同开发耐HPPD抑制剂类除草剂大豆，MGI大豆上市在即，将为异噁唑草酮打开通往大豆市场的管道，从而为该产品的扩张注入新的市场元素。

仅基于以上三点，非专利产品生产商没有理由不“觊觎”异噁唑草酮的市场。

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