重磅炸弹级农药的中间体市场与开发 (三)

此文来源于“第十三届国际精细化工原料及中间体市场研讨会”的演讲报告。

2.3 重磅炸弹级杀虫剂的中间体市场与开发

2.3.1 新烟碱类杀虫剂

新烟碱类杀虫剂是近20年来开发、上市，并成为全球销售最大的一类杀虫剂。2011年，噻虫嗪以10.70亿美元的销售超过吡虫啉，成为全球销售第一的杀虫剂。吡虫啉处于第二位，10.20亿美元。

2009年，5个全球销售1亿美元以上的烟碱类杀虫剂：吡虫啉(9.50亿美元)、噻虫嗪(7.45亿美元)、噻虫胺(3.25亿美元)、啶虫脒(1.85亿美元)和噻虫啉(1.05亿美元)，年销售共23.1亿美元，占全球杀虫剂销售122.1亿美元的18.92%。

2011年，6个全球销售1亿美元以上的烟碱类杀虫剂：噻虫嗪(10.70亿美元)、吡虫啉(10.20亿美元)、噻虫胺(4.05亿美元)、啶虫脒(2.05亿美元)、噻虫啉(1.12亿美元)和呋虫胺(1.10亿美元)年销售共29.22亿美元，占全球杀虫剂销售118.33亿美元¹¹的24.69%。

2011年新烟碱类杀虫剂的销售比例，比2009年提高了5.8个百分点。而且新品种不断涌现，这类杀虫剂的市场仍然处于上升的态势之中，见图1。

图1  2006-2011年新烟碱类杀虫剂的销售

噻虫嗪，吡虫啉的中间体开发情况已在“农药中间体开发的重要性及发展思路探讨 - 噻虫嗪篇”和“农药中间体开发的重要性及发展思路探讨 - 吡虫啉篇”两篇文章中详细阐述，在此不再赘述。

2.3.2 双酰胺类杀虫剂

双酰胺类杀虫剂是近10年开发、上市的一类全新作用机制的杀虫剂。第一个品种氟虫双酰胺，2007年上市，2011年全球销售为1.50亿美元。第二代双酰胺类杀虫剂氯虫苯甲酰胺，2008年上市，2011年全球销售达到6.80亿美元，已上升为全球第三大杀虫剂。这两个杀虫剂的销售7.30亿美元，占2011年全球杀虫剂销售的6.17%。

这类杀虫剂最大的特点是结构独特、作用方式新颖，发展速度极快。如氯虫苯甲酰胺2008年全球销售5500万美元，2011年已达6.80亿美元，4年间销售增长12.36倍！见图3。

图3  2008-2011年氯虫苯甲酰胺销售变化

氯虫苯甲酰胺

氯虫苯甲酰胺是杜邦公司开发的新型、高效、低毒、对环境十分的杀虫剂，可以说是开发最成功的双酰胺类杀虫剂的典型代表。

氯虫苯甲酰胺值得推荐的合成路线之一：


氯虫苯甲酰胺的关键中间体是3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡啶-5-甲酸^5-10和2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸¹⁰。

3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡啶-5-甲酸的制备：

以廉价易得的马来酸酐为起始原料，先酯化为单甲酯，经溴代、酰氯化、关环，最后溴代、氧化制得。

2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸的制备：

近年国内外对氯虫苯甲酰胺及其关键中间体的各条合成路线都进行了大量、深入的研究与改进，特别是重视清洁工艺的开发，既保护环境，又降低成本，为企业增加效益，也有利于产品的推广应用。如浙江工业大学丁成荣教授等对关键中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成进行了研究与改进，以2,3-二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴化、氧化、水解制得目标产物，反应总收率达到41.8%(以2,3-二氯吡啶计，文献收率16%)，产品纯度98.5%。南开大学、沈阳化工研究院、常州工程职业技术学校等单位也进行了研究。

值得注意的是杜邦的新产品溴氰虫酰胺，它的结构与氯虫苯甲酰胺的差别仅在苯环上的取代基Cl-，改为CN-，但是性能好，对环境非常安全，美国EPA评价它为低风险农药，予以优先登记。


2.4 含吡唑环的新农药

我们初步调查了近10多年开发上市的含吡唑环的新农药有40个，其中销售已经超过5亿美元的有3个，杀虫剂氟虫腈、氯虫苯甲酰胺和杀菌剂吡唑醚菌酯。

2011年这3个品种的全球销售达到19.75亿美元，占全球农业用农药市场(440.15亿美元)的4.5%。足见它们在市场中的份量。

 按照化学结构的特点，把这40个化合物分为3类：

2.4.1 含氟的吡唑甲酰胺类杀菌剂

共8个品种，全是杀菌剂。开发公司有5家---日本三井、先正达、拜耳、巴斯夫和杜邦公司。

2.4.2含吡唑环、含氟原子的农药

共8个品种，杀虫剂4个；杀螨剂1个；除草剂3个。开发公司有7家---日本农药、日本组合化学、拜耳、巴斯夫、日本三井、日本三菱化学和中国大连瑞泽农药公司。

2.4.3含吡唑环、不含氟的农药

共24个品种，杀虫剂5个；杀螨剂3个；除草剂3个；杀菌剂13个。开发公司有 9家---日本农药、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日产化学、住友化学、中国沈阳化工研究院、Saeryyung和日本Ishihara Sangyo。

含吡唑环的新农药包括杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂和除草剂。这40个新农药中，杀虫剂9个、杀螨剂4个、杀菌剂21个和除草剂6个。

含吡唑环的新农药包括有吡唑酰胺类、磺酰脲类、吡唑酮类、吡唑醚类等等各种结构，为改变结构，化合物创新，或对原有化合物进行修饰提供了很大空间，预计含吡唑类农药会迎来新的发展高潮。

3 几点建议

3.1 把握世界农药发展方向，结合国情，正确选择农药开发品种

农药品种是中间体开发的基础，根据全球农药市场格局和我国农药工业水平，在相当长的时期内，我国的新农药开发仍然以非专利农药为主，特别是专利即将过期的品种，应当作为优先选择的开发对象。

中间体的需求和市场取决于相应农药的需求和市场，市场的调查、分析与判断至关重要。

3.2 结合国情选择农药与中间体的合成路线

现代农药多为结构复杂的有机化合物，一般都有多条合成路线。需要结合国情、厂情，综合原料条件、工艺难度、环境保护要求等方面的因素做出合理选择。不一定收率高的路线就好。

3.3 正确判断关键中间体

作为关键中间体，要考虑两个特点，一是难度，往往是某一条工艺路线的“瓶颈”；二是广度，它可以合成一系列农药，或者可以跨行业“服务”，比如既可以用于生产农药，又可以用于生产医药、染料等精细化学品。

3.4 中间体开发的重点是得到优质产品的清洁工艺

如吡虫啉的关键中间体 2-氯-5-氯甲基吡啶，经过南开大学邹小毛教授带领的团队的科技攻关，开发了大幅度减少废水的清洁工艺，既保护环境，又降低生产成本，为企业带来很好的经济效益和环境效益，也为吡虫啉产业的提升发挥了重大作用。

3.5 培育、建设中间体产品树

实例1 

如从3-甲基吡啶出发，通过2-氯-5-氯甲基吡啶，可生产一系列新烟碱类杀虫剂；啶虫丙醚、氟啶脲杀虫剂；氟啶胺、氟啶酰菌胺杀菌剂；吡氟甲禾灵、吡氟禾草灵除草剂等。

从3-甲基吡啶出发，可通过2-氯-3-氯甲基吡啶，生产啶嘧磺隆除草剂；啶斑肟杀菌剂。

从3-甲基吡啶出发，可通过3-氰基吡啶，生产吡蚜酮杀虫剂。

从3-甲基吡啶出发，可通过2-氯烟酸，生产氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺杀虫剂；啶酰菌胺杀菌剂；吡氟酰草胺和烟嘧磺隆除草剂等等。

实例2 

1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5个杀菌剂：联苯吡菌胺(bixafen)、氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、环氟唑菌胺 (sedaxane)、benzovindiflupyr和isopyrazam。(先正达3个。拜耳1个，巴斯夫1个)。

3.6 开发跨行业的共用中间体

近期上海农药所的张一宾老师就“农药与医药的双向开发”课题发表了不少文章，值得关注。举一个例子。根据医用药物苦木酮(NBTC)的结构，引发了三酮类除草剂的开发。原捷利康经过苦木酮的结构改变，开发了高活性的除草剂硝磺草酮。而且，两者可以用相同的原料、中间体间苯二酚、1,3-环己二酮来制备。

3.7 加大研发投入，加强中间体的自主创新，包括化合物、工艺路线和工艺条件的创新，获得自主知识产权和更多话语权

 我们可以在现有专利的基础上，开辟新的工艺路线，引入新的中间体；或者对现有专利的一些关键工艺条件，如特殊溶剂、催化剂，特殊反应器进行改进、创新，获得专利后，与原来的专利权人实施“交叉许可”，共同推进中间体技术的发展。

3.8 采取多种中间体产业化模式，争取最大的经济效益与环境效益

第一种模式是建设大宗中间体的生产基地，以经济规模和优势技术生产，产品覆盖全国，甚至全世界。如有机磷的关键中间体之一乙基氯化物、草甘膦的关键中间体亚胺基二乙腈、双甘膦等。

第二种模式是很多中、小生产规模的农药的相应中间体，一般由原药生产厂自己配套生产。另外，一些性质不稳定的，或者是安全性方面有特殊要求的中间体，则必须由原药生产厂就近生产。

第三种模式是目前处于专利保护期内的农药与中间体，选择国外公司已经在中国开发生产的产品，与他们合作开发中间体技术，或由他们授权使用其专利进行产业化。雅本化学公司与杜邦公司在杀虫剂康宽中间体的产业化方面已经有很成功的经验。

主要参考文献

1 全球十大杀菌剂的市场与展望  孙克  农药快讯 2013（16）26-28
2 全球十大除草剂的市场与展望  孙克  农药快讯 2013（12）33-35
3 全球十大杀虫剂的市场与展望  孙克  农药 2013（9）625-631
4 近十年全球农药销售保持较快增长 罗艳 中国农药网 2013.8.15
5  3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1-H-吡唑-5-甲酸的合成 丁成荣 
农药 2012（11）794-796
6  新型除草剂苯唑草酮研究进展 今日农药 2013 (3) 25-26
7  3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成 农药 2013（9）642-644
8  1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯 农药 2012（8）569-572
9  吡唑酰胺类杀菌剂---氟唑菌苯胺 现代农药 2013 (12) 44-47
10 氯虫苯甲酰胺合成方法述评 于海波 农药 2013 (12) 929-932
11 世界杀虫剂市场概况  赵平等 农药快讯 2013（16）29-32