重磅炸弹级农药的中间体市场与开发 (二)

此文来源于“第十三届国际精细化工原料及中间体市场研讨会”的演讲报告。

2.2 重磅炸弹级杀菌剂的中间体市场与开发

现在选择Strobin类和三唑类杀菌剂的重点品种进行分析。

2.2.1 Strobin类杀菌剂

Strobin类杀菌剂是近十几年发展起来的新型杀菌剂。全球销售连年增加，2011年这类杀菌剂的全球销售31.71亿美元，占全球杀菌剂销售133.05亿美元的23.8%，见图4。近十年Strobin类杀菌剂已超过三唑类杀菌剂，成为销售最大的一类杀菌剂。

图4  2006-2011年Strobin类杀菌剂的销售变化

2009年全球销售超过1亿美元的6个品种的销售达到25.95亿美元，2010年28.2亿美元，增长8.67%，2011年30.90亿美元，增长9.57%，占2011年全球杀菌剂销售的23.23%。在2011年全球销售超过5亿美元的5个杀菌剂中，3个是Strobin类杀菌剂，嘧菌酯、吡唑醚菌酯和肟菌酯，分别占据第一、第二和第四位。

嘧菌酯

嘧菌酯近十年来一直是全球销售第一的杀菌剂，2005年销售已突破5亿美元，处于持续增长的态势中，见表4。

表4   2003-2011年嘧菌酯全球销售与预测（亿美元）

年份	销售	年份	销售
2003	4.10	2011	12.45
2005	5.20	2012	*
2007	6.15	2015	9.80*
2009	9.10	2017	12.50*
*预测值。 2003-2011年为Phillips公司数据。

嘧菌酯已经在100多个国家，120多种作物的400多种植物病害上获得登记，几乎涵盖了全部杀菌剂作物市场。2010年专利到期后，先正达公司与MAI、Nufarm等公司签订了嘧菌酯合作协议，更多的公司介入了嘧菌酯的销售市场。

至今在我国登记嘧菌酯原药的企业已经达到41家，除了瑞士先正达有限公司外，国内企业40家。有13家企业登记的原药含量达到98%，而先正达仅为93%。

2011年我国嘧菌酯原药生产厂家已经超过10家，产能约2000t/a，产品主要用于出口。

嘧菌酯的合成

以（E）2-（2-（6-氯嘧啶-4-氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯为关键中间体的合成路线，是包括先正达在内的国内外大部分企业广泛使用的合成方法。一种典型的工艺是以邻羟基苯乙酸为起始原料，经环合为苯并呋喃酮，接着用原甲酸三甲酯或者甲酸甲酯引入甲氧甲烯基，再用甲酸钠/甲醇开环加成得到(E)-甲基-2-(2′-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯，然后再与4,6-二氯嘧啶缩合后用硫酸氢钾脱甲醇得到（E）2-（2-（6-氯嘧啶-4-氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯，最后与邻氰基苯酚缩合得到嘧菌酯。此工艺路线的总收率为59%。

不同的专利在原料的选择、投料顺序、催化剂的选择、反应条件上有所区别。

1-嘧菌酯
2-邻羟基苯乙酸
3-苯并呋喃酮
4- 3-甲氧基甲烯基-2(3H)-苯并呋喃酮
5-(E)-甲基-2-(2′-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯
7-(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯

泰州百力化学有限公司、北京颍泰康科技有限公司、淄博万昌科技股份有限公司、重庆紫光化工股份有限公司、江西科合臣实业有限公司、河北威远生物化工有限公司等开发了嘧菌酯及其中间体的专利技术。

吡唑醚菌酯

吡唑醚菌酯2005年全球销售已达到3.85亿美元，吡唑醚菌酯市场继续扩大，2011年达到7.90亿美元，预计它的潜在销售峰值为12.95亿美元，见表5。

表5   2003-2011年吡唑醚菌酯全球销售与预测（亿美元）

年份	销售	年份	销售
2005	3.85	2011	7.90
2007	4.60	2012	*
2009	7.35	2015	*
* 预测值。 2003-2011年为Phillips公司数据。

吡唑醚菌酯成功的关键不仅在于它的高效、广谱，还在于它是一个保健产品。它有利于作物生长，增强作物对环境的耐受力，提高作物产量。它的保健增产作用已经获得美国EPA的认可，是EPA就此用途登记的第一个产品。

吡唑醚菌酯的化合物专利EP 0804421和两项中国专利都在2015年6月21日到期，工艺专利(DE 4423612)2014年7月6日到期。

吡唑醚菌酯已在50多个国家的100多种作物上登记，可以防治近百种病害。在中国，由巴斯夫欧洲公司与广东德利生物科技有限公司登记、上市。

国外吡唑醚菌酯的原药含量为97.5%以上。

吡唑醚菌酯的合成方法主要有2种，均以邻硝基甲苯和对氯苯胺为起始原料。下述合成路线更易工业化：

中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的制备：


肟菌酯

肟菌酯2001年全球销售仅9000万美元，2010年已突破5亿美元，达到5.35亿美元，2011年5.90亿美元，年增长10.28%，见表6。

表6   2001-2011年肟菌酯全球销售与预测（亿美元）

年份	销售	年份	销售
2001	0.90	2009	4.90
2003	2.25	2011	5.90
2005	2.05	2012	*
2007	2.92	2015
*预测值。 2003-2011年为Phillips公司数据。

肟菌酯已在全球80多个国家登记。拜耳作物科学公司没有在中国申请专利，但申请了行政保护，有效期至2015年2月16日。在我国，拜耳公司进行了96%原药的正式登记。

肟菌酯的合成

肟菌酯主要通过2-卤代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯与间三氟甲基苯乙酮肟缩合得到，其中卤素通常是氯或溴。

按起始原料不同，中间体2-卤代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的合成方法大约有10种，下面这条路线比较可行：

以邻羟甲基苯甲酸内酯为起始原料，4步反应制得2-氯甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，总收率46%。



中间体间三氟甲基苯乙酮肟，以间三氟甲基苯胺为原料，经重氮化，与乙醛肟偶合反应得到间三氟甲基苯乙酮肟。虽然收率比较低，但是原料便宜，来源广泛，反应条件温和，是一条较好的清洁化生产工艺。

综上，肟菌酯的合成路线如下：


2.2.2三唑类杀菌剂

三唑类杀菌剂在10多年前就是全球销售最大的一类杀菌剂，但近年已经让位于Strobin类杀菌剂，占据第二位。2011年三唑类杀菌剂的全球销售为27.63亿美元，占杀菌剂销售额的20.8%。由于其他新杀菌剂的发展，冲击三唑类杀菌剂的市场，近年的销售有波动，但是2011年又出现新高，这与三唑类杀菌剂与很多新杀菌剂具有良好的配伍性有关，见图8。2011年全球销售超过1亿美元的7个品种的销售达到24.90亿美元，占2011年全球杀菌剂销售的16.94%。



图8  2006-2011年三唑类杀菌剂的销售

丙硫菌唑

丙硫菌唑2004年上市后迅速成为很受市场欢迎的杀菌剂产品，2005年全球销售就突破1亿美元，2011年突破5亿美元，见表7。

表7   2004-2011年丙硫菌唑全球销售与预测（亿美元1）

年份	销售	年份	销售
2004	0.3288	2009	3.6853
2005	1.2467	2010	3.5483
2006	1.9278	2011	5.10
2007	2.3975	2012	5.40
2008	3.3702	2015	*
注1 2004-2010年拜耳公司报道的欧元销售值，按1欧元=1.37美元折算。 *预测值。2011-2012年为Phillips公司数据。

丙硫菌唑已经在十几个国家登记，特别是大量优良的混剂获得了大面积推广应用。如丙硫菌唑与拜耳的新杀菌剂联苯吡菌胺(bixafen)混配的Xpro系列产品，2011年引入市场，上半年的销售就突破1亿欧元(1.37亿美元)。

截至2012年底，丙硫菌唑尚未在中国登记。

丙硫菌唑的化合物专利EP0793657，US5789430，2015年11月8日到期;中国专利CN1164229，2015年11月8日到期。

国外丙硫菌唑原药含量为97%。

丙硫菌唑的合成

丙硫菌唑的4条合成路线中，初步分析认为路线B和C较好。这两条路线的起始原料相同，为1-乙酰基-1-氯环丙烷，路线B共3步反应，它的总收率未见报道；路线C共4步反应，总收率18.61%，高于路线A的11.65%；路线4共5步反应，总收率31.9%，此路线收率较高，但步骤多，条件复杂。

关键中间体3-氯-2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-丙-2-醇(e)和2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基) 丙-2-醇(g)的合成见上述反应式。

2.2.3 吡唑酰胺类杀菌剂--潜在的重要杀菌剂

吡唑酰胺类杀菌剂是近年发展起来的一类新型杀菌剂，蜂拥上市，势头强劲，已经成为杀菌剂研发的新热点。这里重点讨论含氟的吡唑甲酰胺类杀菌剂。近年申请专利、公开和上市的有8个杀菌剂。这类杀菌剂的最早的品种是日本三井化学公司1996申请专利，2009年上市的吡噻菌胺(penthiopyrad) ，此后4家跨国公司：先正达、拜耳、巴斯夫和杜邦公司都纷纷成功开发和上市了这类新杀菌剂，专利申请在2005-2008年间，陆续在2010-2012年上市。

5个新杀菌剂--- benzovindiflupyr，isopyrazam，环氟唑菌胺 (sedaxane)、联苯吡菌胺(bixafen)和氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)的关键中间体之一都是1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，现在举两个杀菌剂说明合成路线。

联苯吡菌胺(bixafen)

联苯吡菌胺是拜耳作物科学公司开发的新杀菌剂，2010年上市。性能优越，特别是在很多复配杀菌剂中发挥了很好的作用。

联苯吡菌胺有3条合成路线，选择路线1较好，收率较高，条件比较温和。

合成路线 1: -二氟甲基吡唑酰氯和2-溴-4-氟苯胺反应得到酰胺中间体，再与 3，4-二氯苯硼酸通过 Suzuki 偶联反应制得目标物联苯吡菌胺，总收率 53. 4 %。

关键中间体1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成：


氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)

氟唑菌酰胺是巴斯夫公司开发的新杀菌剂，2012年上市。从申请专利到上市，仅用了4年时间。巴斯夫原药含量98%以上。已于2013年9月在中国登记。

氟唑菌酰胺的合成路线：


吡唑酰胺类另外3个新杀菌剂是吡噻菌胺(penthiopyrad)、氟唑菌苯胺 (penflufen )和oxathiapiprolin。