杨光富团队综述：基于片段的类农药分子设计如何从方法开发走向田间应用

世界农化网中文网报道：近日，华中师范大学绿色农药全国重点实验室杨光富教授团队,受国际著名化学研究评述性期刊《Accounts of Chemical Research》（IF2025=18.0）邀请，发表了题为《Fragment-Based Design of Pesticide-like Molecules: From Method Development to Agrochemical Discovery》的论文，系统总结了该团队十余年来搭建的面向类农药分子的片段化集成计算研发体系，覆盖了从片段库构建、虚拟筛选、生态毒性预判到先导化合物优化的全链条，为计算驱动的绿色农药创制提供了新思路。

一、研究背景

全球人口持续增长，粮食安全压力愈发严峻。化学农药是保障农作物产量的关键手段，但病虫草害的抗药性演化逐年加剧、全球监管对农药安全性、生态友好性要求不断升级，传统农药发现模式面临巨大挑战。

传统农药研发大多依靠生物表型筛选，需要投入海量人力、经费与时间。基于靶标结构的理性设计，结合计算化学和AI技术，成为开发高效、低毒绿色农药的重要路径。基于片段的药物发现（FBDD）策略在医药领域取得了巨大的成功，其通过解析分子片段与蛋白质局部结合口袋的相互作用，指导片段优化与组合，为拓展分子化学空间、发现新颖活性骨架提供了有效途径。然而，不能简单将药物研发中的片段设计策略照搬至农药领域。农药分子除需具备良好的靶标结合能力和生物活性外，还需要综合考虑内吸性、生态毒性、生物利用度及光稳定性等特征。如何建立适用于农药创制的片段设计方法，并将分子活性与农药应用所需的综合属性相结合，是亟待解决的关键问题。

二、构建贯穿片段发现与先导优化的计算设计体系

针对上述问题，研究团队系统整合了类农药性评价、生态毒性预测、分子片段库构建、片段虚拟筛选及先导分子优化等方法，建立了面向类农药分子发现的计算设计框架，推动基于片段的设计从方法开发走向农药创制的实际应用。

图1 基于片段的类农药分子设计概念框架

1.建立类农药性评价方法，提升候选分子筛选效率

针对不同农药应用类型的分子特征，研究团队发展了 HerbiPAD、InsectiPAD、FungiPAD和Pesti-DGI-Net等类农药性评价方法，为除草剂、杀虫剂和杀菌剂等候选分子的识别与筛选提供计算工具。通过在分子设计早期引入类农药性评价，可优先关注具有农药开发潜力的分子，减少缺乏相应分子属性的候选结构进入后续筛选环节，为提高农药发现效率提供支持。

2. 发展生态毒性预测工具，推动候选分子早期安全性评价

针对农药创制中生态安全评价的需求，研究团队开发了beetox、AquaticTox 和PEAR等生态毒性预测工具，用于相关生态毒性风险的计算评估。将生态毒性预测纳入候选分子发现流程，有助于在早期识别潜在生态风险，为兼顾生物活性与环境安全性的候选农药筛选提供依据。

3. 构建分子片段资源，拓展新颖农药骨架的发现空间

针对传统片段库在农药分子设计中的适用性问题，研究团队建立了PADFrag数据库，整合来源于农药和药物的生物活性片段；同时发展了DigFrag方法，实现分子的从头片段生成。通过已有生物活性片段的整合与新片段的生成相结合，进一步拓展了可供计算筛选和组合优化的分子结构空间，为新颖农药骨架的发现提供了丰富的结构资源。

4. 发展片段虚拟筛选与分子优化方法，促进片段向先导分子转化

围绕片段筛选及先导分子优化，研究团队开发了药效团连接片段的虚拟筛选方法（PFVS）和在线服务平台ACFIS 2.0，并进一步发展了配体定向进化方法AILDE。这些方法和工具覆盖从片段识别、片段向先导分子的优化，到候选结构迭代改造等关键环节，为基于靶标结构的农药分子设计提供了相互衔接的计算技术支持。

三、面向多个农药靶标开展应用验证

在方法体系构建的基础上，文章进一步总结了该策略在多个农药靶标上的应用，包括4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶（HPPD）（与类胡萝卜素生物合成相关的除草剂作用靶标）、乙酰羟基酸合成酶（AHAS）（与支链氨基酸生物合成相关的除草剂作用靶标）、细胞色素bc1复合体（参与细胞能量代谢的杀菌剂作用靶标）、琥珀酸脱氢酶（SDH）（参与呼吸链电子传递的杀菌剂作用靶标）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）（具有研究价值的潜在杀菌剂作用靶标）。运用该分子设计体系，团队成功发现了一系列新型除草剂与杀菌剂先导分子。其中，由方法体系助力研发的HPPD抑制剂类新型除草剂喹草酮（benquitrione）已成功实现商品化，成为″从理性设计走向田间应用″的一个典型案例。

四、总结与展望

文章客观剖析当前体系存在的局限，如训练数据集覆盖度不足，部分非靶标物种毒性数据缺失，部分特殊成键模式的自由能计算有待优化等。与此同时，文章还分析了智能驱动的绿色农药创制所面临的关键挑战，包括构建开放、高质量的农药数据生态，发展面向多靶标、多物种的计算模拟框架，以及深化计算预测与实验验证的动态闭环协同。这些前瞻性思考为计算驱动的农药创制指明了重要发展方向，也有望推动学术界与工业界深化合作，加速农药研发向更高效、更精准、更智能的方向发展。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.accounts.6c00580