华东理工团队重构环氧虫啶合成路线："单边醛"破局，从1,4-丁二醇出发六步合成

环氧虫啶（cycloxaprid）是由华东理工大学创制并联合上海生农生化制品股份有限公司共同实现产业化开发的新一代顺硝烯类新烟碱杀虫剂，于2018年在中国正式取得农药登记。该化合物在结构上具有独特的顺式硝基构型与七元氧桥杂环，区别于吡虫啉等传统新烟碱类杀虫剂的反式硝基结构。二者均作用于昆虫神经系统的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)，但传统品种多为nAChRs激动剂，而环氧虫啶作为nAChRs拮抗剂，能有效防治已对现有新烟碱类杀虫剂产生抗性的害虫种群，为解决田间抗性困境提供了有力武器。

丁二醛作为合成环氧虫啶的关键原料，其工业化制备路径直接影响最终产品的经济性与可行性。目前文献报道的丁二醛合成方法主要包括乙炔双氢甲酰化法及呋喃衍生物转化法。前者以乙炔与合成气(主要指CO和H₂的混合气)为原料，需在高温高压及贵金属催化剂条件下进行，对设备与工艺要求严苛；后者以呋喃为起始物，经多步反应制得2,5-二甲氧基四氢呋喃(DMOTHF)，再经水解获得丁二醛。然而，DMOTHF本身价格高昂，导致丁二醛合成成本居高不下，成为制约环氧虫啶生产成本与规模化供应的重要影响因素。

为突破此原料瓶颈，华东理工大学徐晓勇、李忠教授团队联合上海生农生化制品股份有限公司在《农药》期刊发表研究成果，着眼于以来源广泛、价格低廉的大宗化工原料1,4-丁二醇（BDO）为起始物，通过精准的选择性官能团转化策略，设计了一条基于关键中间体″单边醛″的环氧虫啶新合成路线。新路线经6步反应，总收率35.2%，产品纯度98.3%，成功证实了BDO替代方案的可行性，在显著降低原料成本的同时展现出良好的工业化放大潜力。

合成路线创新

新路线的核心挑战在于BDO分子两端具有完全相同的羟基，必须实现″精准差异化″——选择性保护其中一个羟基，氧化另一个羟基为醛基，再经保护、脱保护、二次氧化等步骤获得″单边醛″中间体，最后与5-氯吡啶-(2-硝基亚甲基)咪唑烷（CMNI）发生环合反应，高效构筑环氧虫啶的七元氧桥杂环核心骨架。

环氧虫啶新合成路线设计

围绕″单边醛″这一关键中间体的制备，研究团队对6步反应逐一进行了系统的工艺优化，重点考察了催化剂种类、溶剂体系、物料配比、投料方式、反应温度与时间等关键参数，最终确定各步最优工艺条件。

第一步：单边乙酰化——滴加投料破解双保护副反应难题

以乙酸酐为乙酰化试剂、浓硫酸为催化剂、二氯甲烷为溶剂，对BDO实施单边羟基保护，制得4-乙酰氧基丁醇（中间体1）。由于BDO两端羟基均处于活泼状态，双保护副产物的生成是制约收率的核心因素。研究通过降低反应温度至5℃、减少乙酸酐用量（8.0 mmol），并将投料方式由一次性投料改为滴加，有效抑制了副反应：一次性投料定量收率仅为70.5%，滴加方式提升至83.9%；进一步优化滴加时间为25 min后，收率达到84.3%，成功实现BDO的高效单边保护。

第二步：选择性氧化——NaClO-TEMPO-KBr体系脱颖而出

中间体1经氧化转化为4-乙酰氧基丁醛（中间体2）。该步的关键在于醛产物在过量氧化剂或高温条件下易被进一步氧化为羧酸，因此氧化体系的选择与过程控制至关重要。研究对PCC、IBX、戴斯-马丁氧化剂、过氧单磺酸钾等多种氧化剂进行了筛选，其中NaClO-TEMPO-KBr体系展现出与底物相匹配的适宜氧化性，明显优于其余体系（PCC收率35.7%，IBX为45.2%，戴斯-马丁氧化剂为43.7%）。在0℃低温条件下，以12.5 mmol次氯酸钠、15 min滴加工艺操作，定量收率达91.6%，为全路线单步收率最高的一步。

第三步：醛基保护——1,2-乙二醇/三氟乙酸组合定型

中间体2的醛基以1,2-乙二醇保护生成环状缩醛，即乙酸3-(1,3-二氧戊烷-2-基)丙酯（中间体3）。保护剂筛选显示，1,2-乙二醇（65.2%）优于甲醇（64.2%）、1,3-丙二醇（60.2%）及原甲酸三甲酯（55.3%）；催化剂方面，三氟乙酸（TFA）的催化效果（70.5%）优于盐酸、硫酸、甲酸和乙酸。经反应体系综合优化，确定以10.0 mmol TFA为催化剂、12.0 mmol 1,2-乙二醇为保护剂、30℃反应的最优条件，收率达80.5%。

第四步：皂化脱保护——甲醇-水体系与强碱的协同

中间体3经皂化反应脱去乙酰基，释放羟基，得到3-(1,3-二氧戊烷-2-基)丙-1-醇（中间体4）。碱筛选结果表明，强碱催化效果优于弱碱，氢氧化钠（75.3%）与氢氧化钾（74.9%）效果相当且优于碳酸盐类；溶剂方面，质子性醇-水体系表现突出，甲醇-水体系30 min即可达到75.3%的收率，而非均相的二氯甲烷-水体系效果最差（60 min仅53.6%）。最终确定氢氧化钠用量12.5 mmol、质量分数15%、甲醇与水质量比3∶1、30℃反应的最优工艺，收率提升至88.5%。

第五步：二次氧化——″单边醛″正式落地

中间体4沿用第二步已验证的NaClO-TEMPO-KBr氧化体系进行二次氧化，仅对氧化剂用量进行再筛选。当NaClO用量为12.0 mmol时，3-(1,3-二氧戊烷-2-基)丙醛（中间体5，即目标″单边醛″）收率达85.3%。至此，从大宗原料BDO出发的″单边醛″制备路径全线贯通。

第六步：环合构筑七元氧桥——预水解策略驱动平衡正向移动

中间体5先经酸催化水解释放醛基，再与CMNI环合构筑环氧虫啶的七元氧桥杂环。鉴于缩醛水解的可逆特性，研究创新性地采用″预水解一定时间后引入CMNI″的策略，通过动态移除水解产物驱动反应平衡正向移动。催化剂筛选覆盖17种酸及路易斯酸，TFA以34.8%的定量收率表现最优，其余16种催化剂收率均低于TFA；溶剂筛选中乙腈以40.7%的收率居首。经中间体5与CMNI摩尔比、TFA用量、反应温度与时间等条件的综合优化，并采用滴加CMNI/乙腈/TFA混合液的投料方式（较一次性投料的73.3%进一步提升），最终在TFA用量30.0 mmol、水解温度50℃、水解时间30 min、环合温度28℃、环合时间3.5 h的条件下，环氧虫啶定量收率达75.0%。

论文来源：

[1]徐佳,陈玮烨,孙逸云,等.新烟碱类杀虫剂环氧虫啶的新合成方法[J].农药,2026,65(8):547-556.DOI:10.16820/j.nyzz.2026.0801.

作者：徐佳¹ 陈玮烨¹ 孙逸云² 徐晓勇¹ 李忠¹（1.华东理工大学药学院 2.上海生农生化制品股份有限公司）

AgroPages世界农化网 独家稿件，转载请注明版权!