中国农大植保学院刘俊峰、王冬立团队利用″分子胶″策略开发新型杀菌剂

世界农化网中文网报道：近日，中国农业大学植物保护学院刘俊峰、王冬立团队在植物学领域优秀期刊Journal of Integrative Plant Biology上发表文章Gluing rice E3 ligase and pathogen effector for disease control，首次明确了分子胶策略在杀菌剂研发上应用的可能性。

分子胶（molecular glue）作为桥梁分子，通过同时与E3泛素连接酶和目标蛋白（非该E3的天然底物）相结合，介导两种蛋白之间的相互作用，进而通过泛素——蛋白酶体途径引起目标蛋白降解。目前，在医药中，沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）、泊马度胺（Pomalidomide）等作为分子胶已被用于降解不可成药靶点。然而，基于分子胶策略进行新型农药研发未见报道。

该研究基于水稻——稻瘟菌的互作系统。APIP6是一种水稻胞内的E3泛素连接酶，正调控水稻对稻瘟菌的免疫。AVR-PikC是一种在稻瘟菌生理小种中广泛存在的效应蛋白、可进入水稻细胞，但目前尚未发现可识别该蛋白的免疫受体。该研究通过DNA编码的化合物库，筛选到小分子B93（图1A）。体外的表面等离子共振和pull-down实验表明，B93可同时与APIP6-RING（APIP6的RING结构域）和AVR-PikC互作，并可介导两种蛋白形成复合物；体内的co-IP和水稻接种实验表明，B93可介导AVR-PikC被蛋白酶体降解，且能抑制含有AVR-PikC基因的稻瘟菌对含有APIP6基因的水稻的致病力（图1B-E）。

图1 分子胶B93可介导AVR-PikC被泛素化降解

A.B93的结构式；B.Pull-down；C.co-IP；D.稻瘟菌接种水稻叶片；E.D的结果统计；F.B93发挥作用的模式图

该研究构建了基于分子胶B93的效应蛋白的降解策略（图1F）。鉴于植物病原物（细菌、真菌、卵菌等）均分泌效应蛋白至寄主细胞内执行功能，本策略可用于针对其他病原物效应蛋白降解剂等杀菌剂的开发。

该研究是继利用小分子打破效应蛋白NIS1与植物靶蛋白BAK1互作、进而抑制病原物致病力的又一新机制杀菌剂的尝试。