苯嘧磺草胺及其关键中间体N-甲基-N-异丙基磺酰二胺的合成路线分析

来源：《农药》2024 (11)

作者：朱建荣，武恩明，汪国庆

苯嘧磺草胺(saflufenacil)化学名称为2-氯-4-氟-N-[异丙基(甲基)氨基磺酰基]-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]苯甲酰胺(见图1)，是巴斯夫公司研制并开发的脲嘧啶类除草剂，对禾本科作物田阔叶草有很好的效果，且对作物非常安全，具有低挥发性、″有利的″毒理学和生态学特性。该产品2009年上市。 

图1 苯嘧磺草胺结构式 

苯嘧磺草胺有3个明显的特点：一是可以用于多种生产系统和非耕地，应用范围广；二是能够用于包括谷物、玉米、棉花、水稻、高粱、大豆和果树等在内的30多种作物上，适用作物广；三是能够防除近百种阔叶杂草，而且苗前、苗后均能使用，杀草谱广，其中包括一些对三嗪类、草甘膦类除草剂等存在抗性的杂草，代表了阔叶杂草防除的新水平。另外，它还具有作用快、残效期长的特性。被巴斯夫称为20多年来开发最成功的新除草剂。 

苯嘧磺草胺制剂产品主要为苯嘧磺草胺单剂以及苯嘧磺草胺与草甘膦混配产品。除与草甘膦混配外，苯嘧磺草胺还可与其他有效成分混配发挥作用。2021年其销售额2.53亿美元，据巴斯夫预测，苯嘧磺草胺可实现3.00亿欧元的年峰值销售额。苯嘧磺草胺在中国的化合物专利已经于2021年4月30日到期，是一个非常值得关注的除草剂品种。

1、苯嘧磺草胺合成方法 

苯嘧磺草胺的结构可以划分为3部分，分别为嘧啶环部分、中心苯环部分和磺酰胺侧链部分。近年来，随着苯嘧磺草胺的逐步应用推广，其工艺路线研究较多。根据嘧啶环部分与磺酰胺侧链部分合成的先后顺序不同可分成2种方案，一是先合成嘧啶环后接磺酰胺侧链，二是先接磺酰胺侧链后合成嘧啶环。这2种方案中由于中间体又有不同的合成工艺，概括起来主要有6种不同路线，但所有路线中均需使用共同的关键中间体N-甲基-N-异丙基磺酰二胺。 

本文主要对2种方案的6条具体路线分别进行介绍，对N-甲基-N-异丙基磺酰二胺关键中间体的合成进行总结，从收率、工艺难度及合理性等方面对各条路线进行分析和比较，并提出可能的改进方向，为工业化生产提供参考。 

1.1方案一 

先合成嘧啶环后接磺酰胺侧链的方案一中，一般通过2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧-4-三氟甲基-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体1)、2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二氧-4-三氟甲基-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(中间体2)或它们的酰氯，与N-甲基-N-异丙基磺酰二胺(中间体3)反应来制备苯嘧磺草胺，Carlsen等最早公开的专利中介绍的便是此种合成方法。后来也有不通过嘧啶苯甲酸的方法，但报道很少。 

路线1：以3-氨基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯和N,N-二甲氨基甲酰氯为原料经2步反应构建嘧啶环后，与2-氯-4-氟-5-氨基苯甲酸反应得到嘧啶苯甲酸中间体1，经甲基化、水解得中间体2，再经酰氯化，最后与中间体3反应得到目标物，见图2。 

图2 苯嘧磺草胺合成路线1

路线2]：以2-氯-4-氟苯甲酸为起始原料，经酯化、硝化、还原得2-氯-4-氟-5-氨基苯甲酸酯，然后经固体光气或氯甲酸酯方法构建嘧啶环得到中间体1的酯，接下来可经先甲基化和后甲基化2条路线合成苯嘧磺草胺，见图3。 

图3 苯嘧磺草胺合成路线2

路线3：刘长生等从中间体3-(2-氟-5-甲基苯基)-1-甲基-6-三氟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮出发，经由连续氯化得到甲基及其邻位同时被氯化的中间体，再和中间体3在二氯乙烷中回流，得到目标物苯嘧磺草胺(见图4),2步收率86.2%。该路线不分离中间体产物，通过一锅法来合成目标物时收率为68%。陈正伟等[11]则以2-氟-4-氯-5-三氟甲基苯胺为原料，制备甲基及其邻位同时被氯化的中间体。 

图4 苯嘧磺草胺合成路线3

上述3条路线中，路线1以3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯为原料，在Na H/DMF条件下和N,N-二甲氨基甲酰氯进行酰胺化，再在POCl3或PCl5条件下分子内成环进而经中间体1合成目标物。该路线反应条件苛刻，难以实现工业化，同时三氯氧磷和五氯化磷会产生大量含磷废水，并且文献报道后2步收率低(仅有16%)，不适于工业化生产。路线2反应步骤长，多了酯化和水解步骤，中间体酯无法使用Na OH进行水解，需要用三溴化硼或者乙酸加盐酸的条件进行水解，三溴化硼有强毒性，醋酸加盐酸水解水会产生大量酸性废水，总收率较低，仅有6.4%，不适于工业化生产。路线3起始原料4-氟-3-硝基甲苯不易制备也难以采购，总体收率也不够高，经济性较低。

1.2 方案二 

在方案二中大多数文献用中心苯环先与磺酰二胺反应得到5-氨基-2-氯-4-氟-N-(N-异丙基-N-甲基磺酰基)苯甲酰胺(中间体4)，再用中间体4构建嘧啶环，进而合成苯嘧磺草胺。也有少数文献经由5-氨基-4-氟-N-(N-异丙基-N-甲基磺酰基)苯甲酰胺(中间体5)来合成目标物。 

路线4：以2-氯-4-氟苯甲酸或2-氯-4-氟三氯甲苯为原料合成2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸，将其制成酰氯后与中间体3反应(先上磺酰胺侧链)，再进行硝基还原得到中间体4，中间体4可经氯甲酸酯或固体光气2种方法合环，最后甲基化得到目标物。中间体4与氯甲酸酯反应后，还可与4,4,4-三氟-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸乙酯反应直接合成目标物，见图5。 

图5 苯嘧磺草胺合成路线4

路线5: Yin等以2-氯-4-氟苯甲酸为原料，经硝化、氯化等4步反应得到中间体4后，与2-(二甲基氨基)-4-三氟甲基-6H-1,3-嗪-6-酮反应，再甲基化得到目标产物，见图6。 

图6 苯嘧磺草胺合成路线5

路线6：以4-氟苯甲酸为原料，经硝化、酰氯化、缩合、还原得到中间体5，中间体5可先氯化经中间体4构建嘧啶环，也可先和氯甲酸酯反应再氯化、进而构建嘧啶环，最后甲基化得到目标产物，见图7。 

图7 苯嘧磺草胺合成路线6

上述3种路线中，以2-氯-4-氟苯甲酸为原料的路线4各步反应收率高，可以避免使用昂贵的N,N-二甲氨基甲酰氯和生产难以实现的Na H/DMF反应条件，且路线步骤短，无难以产业化的步骤，整体评价可作为规模化生产的路线，区别在于甲基化步骤在什么阶段实施，应该为最适合工业化的路线。路线5虽然收率较高，总收率约为64.3%，但有难以产业化骤。路线6选择性不佳，经济性不好，不适合作为工业化开发路线。 

2、关键中间体合成方法 

通过总结苯嘧磺草胺的合成路线，可以得出一个显而易见的结论，那就是无论采用哪种路线合成苯嘧磺草胺，都要使用关键中间体N-甲基-N-异丙基磺酰二胺(中间体3)。通过调研和文献总结可知，N-甲基-N-异丙基磺酰二胺合成路线主要有3条。 

2.1中间体3合成路线1 

万灵子等报道了以氯磺酰异氰酸酯为原料，3步反应得到中间体3的工艺路线，见图8。 

图8 中间体3合成路线1

该路线使用氯磺酰异氰酸酯为起始原料，价格高、难存储，同时涉及三乙胺和叔丁醇的回收，操作复杂，经济性不高，不适合作为工业化路线。 

2.2 中间体3合成路线2 

Pleschke、Hamprecht等报道的路线以N-甲基-N-异丙胺为原料合成N-甲基-N-异丙基胺基磺酰氯，然后进一步在氨水或氨气条件下氨化得到中间体3，合成路线见图9。 

图9 中间体3合成路线2

在路线2中，N-甲基-N-异丙基胺基磺酰氯合成有2种方法：方法1是N-甲基-N-异丙基胺在碱性条件、控制温度为0～5℃，直接与磺酰氯反应，收率可以达到84%；方法2是N-甲基-N-异丙基胺与三氧化硫在含α-甲基吡啶的二氯乙烷中反应，再使用五氯化磷或三氯氧磷等处理，然后精馏得到N-甲基-N-异丙基胺基磺酰氯，反应收率为59.6%，该方法存在操作比较繁琐、含磷废水较大等问题。 

N-甲基-N-异丙基胺基磺酰氯的氨化也有2种方法：方法1是在0.5 MPa、50℃的条件下，将N-甲基-N-异丙基胺基磺酰氯用氨气进行氨化反应，单步反应收率为88%，该方法对设备有一定要求，需要高压特种设备。方法2是由N-甲基-N-异丙基胺基磺酰氯直接与25%氨水在5～10℃下反应，减压浓缩，再经相关处理后得到目标磺酰氯，单步收率为85%，该方法虽然单步收率稍低，但操作相对简单，对设备要求相对较低。 

综合以上路线分析，第1步使用磺酰氯的方法收率高、成本低、易操作，第2步选择使用氨气或者氨水进行氨化较为合适，首先建议使用氨水作原料，总体较适合工业化。 

2.3中间体3合成路线3 

汤阿萍等参考相关文献设计了中间体3的另一种合成工艺，其合成路线见图10,2步反应收率分别为94%、66.7%，总收率为62.7%。 

图10 中间体3合成路线3

该方法同样以氯磺酰异氰酸酯为原料经2步合成中间体3，存在的问题和路线1相似，物料存储运输难、收率低、成本高，不适合做为工艺路线进行开发。 

3 讨论 

通过对文献进行综述，得出较佳的苯嘧磺草胺的合成路线：N-甲基-N-异丙基胺与磺酰氯反应生成N-甲基-N-异丙基胺基磺酰氯，再与氨水反应生产关键中间体N-甲基-N-异丙基磺酰二胺；以2-氯-4-氟苯甲酸为原料，经硝化和氯化后，与N-甲基-N-异丙基磺酰二胺反应上磺酰胺侧链，然后将硝基还原为氨基后与氯甲酸酯反应生成氨基甲酸酯中间体，最后与4,4,4-三氟-3-氨基丁-2-烯酸乙酯合环后甲基化或与4,4,4-三氟-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸乙酯直接合环，得到苯嘧磺草胺。 

苯嘧磺草胺适用作物广泛，防治谱广，具有速效性高、残效期长等优良的特性，还可作为脱叶剂或枯叶剂使用，同时对草甘膦或ALS抑制剂类除草剂产生抗性的杂草亦具有优良的防效。