除草剂氟吡草酮关键中间体合成方法的改进优化

摘自：《农药》2024年9月

作者：刘长春，周鑫鑫，窦佳沪

氟吡草酮(bicyclopyrone)化学名称4-羟基-3-{2- [(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮，是作用于4-羟苯基丙酮酸双氧化酶的三酮类除草剂，杀草谱广、应用期长、内吸性好、安全性好，2015 年由瑞士先正达(Syngenta)公司开发上市，适用于玉米、甘蔗、小麦等作物田防除杂草。

2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶3-甲酸是合成氟吡草酮的关键中间体，文献报道其合成方法主要有2种(见图1)：

（1） 以4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮、乙酰乙酸乙酯、乙二醇单甲醚和氨水为原料，通过胺化、缩合环化、溴化和醚化得到2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸，其中第 2、3 步总收率 33.3%；该方法是先正达公司的原研路线，合成路线长，原料 4-乙氧基1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮价格昂贵，缩合环化和溴化 反应收率低，醚化反应杂质多。

（2）以 4-氯乙酰乙酸 乙酯、乙二醇单甲醚、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3- 丁烯-2-酮和乙酸铵为原料，经醚化、缩合、胺化/环化、水解反应得到 2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(三 氟甲基)吡啶-3-甲酸，总收率47.8%；该方法缩合反 应使用强碱，产生的副产物多，产品纯度低。

实验从多个廉价易得的简单原料出发，通过Williamson 醚化 、多组分串联的 Blaise 反应/ Kenovengel 缩合/加成环化/氧化、水解反应合成中间体2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸。醚化反应中用氢氧化钾替代金属钠或醇钠， 加入季铵盐催化剂，反应收率提高，操作安全，后处理简便。采用串联反应技术，将多组分发生的多步反应一锅完成，不需要分离中间产物，反应效率和收率高，原子经济性高，后处理操作简化，废液排放量 较少，对环境友好。反应路线见图2。

结论：以廉价易得的氯乙腈、乙二醇单甲醚、2-溴乙酸乙酯、1,1,1-三氟丙酮和甲醛为原料，经过醚化、串联的Blaise反应/缩合/加成环化/氧化、水解反应得到除草剂氟吡草酮关键中间体 2-[(2-甲氧基乙氧基)甲 基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸，总收率69.4%。多组分串联反应″一锅″合成中间产物 2-[(2-甲氧基乙氧 基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯，反应效率高，产物收率高，原子经济性高，后处理操作简单，废液排放量减少。该方法为实现除草剂氟吡草酮及其中间体工业化规模生产提供一种高效、绿色工艺路线。