日产化学新型除草剂Dimesulfazet的合成路线及工艺改进研究

摘自：《农药》

题目：除草剂dimesulfazet的合成 

作者：付嘉旭，梁爽，白晓晨，杨辉斌 (沈阳中化农药化工研发有限公司 新农药创制与开发国家重点实验室，农药国家工程研究中心，沈阳 110021)

Dimesulfazet是由日产化学株式会社 (Nissan Chemical Co. Ltd.)开发的三氟甲基磺酰胺类除草剂，CAS登录号1215111-77-5，开发代 号 NC-653，分子式 C₁₃H₁₅F₃N₂O₃S，预计于2024年在日本上市。

Dimesulfazet作为广谱型除草剂，对多种禾本科杂草、阔叶杂草、莎草科杂草以及抗性杂草都有很好的防效，主要用于水稻田，也可用于玉米、 大豆等作物的苗前封闭处理，以及小麦田的苗后茎叶处理。目前，dimesulfazet 暂未被国际除草剂抗性行动委员会(HRAC)列入分类。根据其结构类型划分为磺酰苯胺类，推断其为超长链脂肪酸(Very long chain fatty acids，VLCFAEs) 合成抑制剂。VLCFAEs作为脂类存在于植物种子中，也是植物叶 片表皮的蜡质层、软木酯和角质的组成部分，同时它也在植物生长素的极性运输中扮演重要的角色。VLCFAEs的合成是在植物体内的内质网上，通过延长酶催化的四个连续反应得到。Dimesulfazet在施药后会抑制VLCFAEs相关合成酶活性，进而抑制幼苗早期生长，破坏分生组织和胚芽鞘。

目前，dimesulfazet 的合成报道较少，合成方法均出自日产化学公开的化合物专利和工艺专利中。 本文将dimesulfazet的合成路线归纳为如下2种方案。 

方案一：通过先合成中间体3,3-二甲基-1-(2-硝 基苯甲基)-氮杂环丁-2-酮(1)，后经过硝基的还原胺化、N-三氟甲磺酰化得到目标物，反应路线见图2。

路线a：是通过2-硝基苯甲基醇和3,3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮在酸性条件下共沸脱水制备(见图2，a)，该合成方法使用的3,3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮来自市售或者自制，其合成条件苛刻，需要在高温下使用高毒的有机氧化锡试剂催化，反应时间需要20 h；

路线b：以2-硝基苯甲醇和3,3-二甲基氮杂环丁烷-2,4-二 酮为原料进行取代对接，经过4位羰基还原，三乙基硅烷脱羟基后得到中间体 1(图 2，b)，该路线取代反应条件温和，且氮杂环丁烷二酮相比单酮原料更加便宜易得。但反应路线较长，过程较复杂，且在还原反应中存在二酮双还原的副产物，使收率降低。

路线c：使用2-硝基苄胺与3-氯-2,2-二甲基丙酸为起始原料，缩合得到3-氯-2,2-甲基-N-(2-硝基苄基)丙酰胺，后在碱性条件下分子内取代关环得到中间体1(图2，c)，该路线操作简单，条件温和且路线适中。

方案二：通过中间体 2-三氟甲磺酰胺基苄胺(2)，进一步与3-氯-2,2-二甲基丙酰氯酰化，再分子内关环得到目标产物，见图3。 

其中关键中间体2的合成方法有2种。

路线d： 由2-氨基苯甲酰胺为起始原料，经2-氨基的三氟甲磺酰化、酰胺脱水、氰基的加氢还原，得到苄胺中间体 2(图 3，d)。该路线较短，但酰胺脱水需用到三氯氧磷，后处理较复杂，且具有一定危险性。

路线e： 以更廉价的 2-氨基苯甲酸甲酯作为起始原料替代苯甲酰胺，经N-三氟甲磺酰化后使用硼氢化钠将酯基还原羟甲基，进一步氰基取代后加氢还原制备中 间体 2(图 3，e)。但是该路线较长，而且使用硼氢化钠成本较高，在放大以及生产还需要进行惰性气体保护以防止潮解粘壁，增加操作复杂性。总的来说， 合成路线d更有产业化前景。 

为提供快速、便捷地合成 dimesulfazet 的新思路，本课题组在研究现有文献的基础上，结合原料易得性，实验操作便捷性，反应步骤的长短，反应的选择性，反应条件的可控性等方面的综合考虑，以 2-氨基苄胺为起始原料，经过苄胺BOC保护、2-氨基 磺酰化、脱BOC、苄胺酰化、分子内取代关环5步制得目标产物。选用 2-氨苄胺为起始原料避免了后续反应需要使用金属或硼氢化钠催化的还原体系、 三氯氧磷脱水、以及金属催化加氢等复杂反应体系， 简化后处理操作过程。具体合成路线如图4所示：

本文为dimesulfazet的合成提供了新的思路。本文在总结文献的基础上设计了一条合成dimesulfazet的新路线，选用 2-氨基苄胺为起始原料，经过BOC保护、磺酰化、脱BOC、酰化、分子内取代关环5步反应，制得目标产物。该反应路线的优点是步骤较短、 使用的原料简单易得、反应条件温和，避免了在路线中使用金属催化剂、三氯氧磷、硼氢化钠等试剂，后处理操作简单，适合实验室操作。此外，本文对苯胺 的三氟甲磺酰化的单元反应条件进行优化，减少了双取代磺酰胺副产物的生成，提高了反应选择性。