随着吡虫啉、氟啶虫胺腈等同类品种禁限用，中国创制新烟碱类杀虫剂市场前景看好

来源：《世界农药》2023年第1期

作者：苏州艾科尔化工科技有限公司  谭海军

在昆虫中枢神经系统中，烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）对介导兴奋性突触传递起重要作用，一直是杀虫剂领域研究的重要作用靶标。作用于该靶标受体的杀虫剂历史最早可追溯至17世纪，当时含有烟碱的烟草浸出液作为天然杀虫剂被广泛使用。虽然烟碱的化学结构直到1983年才得以确认，但其作为杀虫剂在杀虫活性和哺乳动物毒性等方面的不足却早已为人知晓，以该生物碱结构为基础进行杀虫剂的研究开发也逐渐得到了重视。1978年，壳牌公司以新发现的活性烟碱类似物SD-031588作为先导化合物进行结构优化和改造，发现了活性更高的硝基亚甲基杂环类化合物SD-035347、nithiazine（SD-035651）和噻虫醛（WL108477），正式开启了新烟碱类杀虫剂的创制研究。后来，德国拜耳公司将氯吡啶亚甲基引入得到了更高活性化合物NTN32692，但却存在光稳定性差的缺点。1985年，日本农药株式会社将连接硝基的烯键用碳氮双键进行修饰得到了稳定的吡虫啉，后者于1991年上市成为第1个商业化的新烟碱类杀虫剂。随后，日本、德国和美国等国家的大型农化公司又相继研发出了烯啶虫胺、啶虫脒、噻虫嗪、氟吡呋喃酮和三氟苯嘧啶等多种新烟碱类杀虫剂，并形成了硝亚胺类、氰亚胺类、硝烯类、磺酰亚胺类、丁烯羟酸内酯类、介离子嘧啶酮类和吡啶亚基类等结构子类别（图1）。这些新型杀虫剂的成功开发和应用，对农业和非农领域害虫防治发挥了十分重要的作用。

图1  新烟碱类杀虫剂的研制发展与结构分类

近年来，中国多家研究机构对新烟碱类杀虫剂也进行了卓有成效的创制开发。一方面从国外大型农化公司的过期专利中筛选出了具有开发潜力的品种进行深入开发，如氯噻啉和氯代噻氰啉等；另一方面以吡虫啉等已有品种为先导化合物，通过活性基团组合、取代基替换、电子等排和骨架跃迁等农药创制策略和方法，创制开发出了多个具有自主知识产权的新品种，包括IPP-10、哌虫啶、戊吡虫胍、环氧虫啉、环氧虫啶和异唑虫嘧啶等。目前报道的中国创制新烟碱类杀虫剂品种至少有8个（表1），分别归属于硝亚胺类、氰亚胺类、（顺）硝烯类和介离子嘧啶酮类（图1）。其中，氯噻啉、哌虫啶、环氧虫啉、戊吡虫胍和环氧虫啶等5个品种还在中国取得了农药登记批准，而异唑虫嘧啶的产业化和市场化也正在进行之中。这些中国自主创制新品种的成功开发和登记上市，必将对中国的农业害虫防治和农业生产发挥积极的促进作用。

表1  中国创制开发的新烟碱类杀虫剂

注：*化合物最早由日本农药株式会社创制。

 01

化学合成

中国创制新烟碱类杀虫剂与吡虫啉等先导化合物或同类化合物在化学结构上具有较高的相似度（图1），可共用后者合成的关键中间体采用不同的路线进行合成（图2）。戊吡虫胍可以硝基胍（1）为起始原料，经肼解、腙化后再与2-氯-5-氯甲基吡啶（R1Cl）缩合得到；氯噻唑、环氧虫啉和氯代噻氰啉可分别用关键中间体2-硝基亚氨基咪唑烷或2-氰基亚氨基-1,3-噻唑啉（2）直接与2-氯-5-氯甲基噻唑（R2Cl）或环氧氯丙烷（R3＇Cl）缩合得到；IPP-10可由乙二胺（3）与中间体R1Cl和1,1-取代-2-硝基乙烯先后缩合得到NTN32692后再与2-丁烯醛环合得到，而IPP-10与正丙醇进一步醚化则得到哌虫啶；环氧虫啶可由NTN32692直接与1,4-二丁醛缩合得到，或用2-硝基亚甲基咪唑烷（4）与2,5-二甲氧基四氢呋喃稠环化后再与2-氯-5-氯甲基吡啶（5）缩合得到；异唑虫嘧啶可以2-(3,5-二甲基异唑-4-基)乙酸（5）为起始原料，经甲酯化、缩合、酯水解和酰氯化后，再与N-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-胺（6）环合鎓化得到。其中，中间体（4）可由乙二胺与1,1-取代-2-硝基乙烯环合得到，中间体（6）可由2-氨基吡啶与中间体R2Cl反应得到，而中间体（1）、（2）、R1Cl和R2Cl等分别为吡虫啉、噻虫啉、噻虫嗪和二氯噻吡嘧啶等同类化合物的关键中间体。

图2  中国创制新烟碱类杀虫剂的不同合成路线

值得注意的是，IPP-10、哌虫啶和环氧虫啶为顺式构型，环氧虫啉为反式构型，氯噻啉和氯代噻氰啉根据吡虫啉和噻虫啉结构推测可能分别以反式和顺式构型为主，而戊吡虫胍因含有腙结构而可能存在多种构型。同时，环氧虫啉、环氧虫啶、IPP-10和哌虫啶还因为手性碳原子的存在而分别含有2个或4个对映异构体，不同构型的异构体可采用不同的合成或分离方法来制备。环氧虫啉2个对映异构体可通过控制中间体环氧氯丙烷的构型来合成，或者用2-硝基亚氨基-N-丙烯基咪唑烷进行Sharpless不对称环氧化制备，或使用葡萄糖-苯胺基甲酸酯手性柱对外消旋体进行分离得到；哌虫啶和环氧虫啶的多个对映异构体也可以通过手性柱分离来制备，工业生产上也可用体积比1∶2的正丙醇和水混合液重结晶制备高活性的哌虫啶1对顺式异构体(5R,7S)-体和(5S,7R)-体，剩下含较低活性反式异构体的母液可通过酸催化差向异构成外消旋体。

 02

作用机制

2.1  生物化学

根据国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）分组，烟碱和新烟碱类杀虫剂属于第4组nAChR竞争调节剂，与第14组的nAChR通道阻滞剂、第5组的nAChR位点Ⅰ变构调节剂和第32组的nAChR位点Ⅱ变构调节剂的作用方式和位点不同。不同化学结构的新烟碱类杀虫剂又归属为不同的亚组4A、4C、4D、4E和4F（图1）。从化学结构上看，异唑虫嘧啶与三氟苯嘧啶同为4E亚组，而其他中国创制的品种则与吡虫啉、啶虫脒和烯啶虫胺等同为4A亚组。从与靶标受体的作用来看，环氧虫啶、三氟苯嘧啶和flupyrimin等同为nAChR拮抗剂，其余除异唑虫嘧啶（据与三氟苯嘧啶结构的相似性推测，其也为nAChR拮抗剂）外均为nAChR激动剂。进一步研究还表明，环氧虫啶可能为前体杀虫剂，进入靶标害虫后代谢活化为化合物NTN32692的顺式体而表现出杀虫活性。

由于在作用靶标、方式、位点和结合力等方面与常规杀虫剂多存在差异，中国创制的新烟碱类杀虫剂不易与其他及同类新烟碱类杀虫剂产生交互抗性。哌虫啶在nAChR高亲和位点上的作用力与吡虫啉存在显著差异，且在一定浓度下可完全抑制吡虫啉在此位点上的结合；环氧虫啶则与吡虫啉的作用位点并不相同，对靶标受体的作用也与吡虫啉、氯噻唑和哌虫啶等不同；戊吡虫胍由于拼接了茚虫威的部分基团而可能兼具钠离子通道抑制剂的结构效应，多作用靶标使其对靶标害虫的作用也与吡虫啉等存在差异；褐飞虱对异唑虫嘧啶与烯啶虫胺、噻虫胺和氟啶虫胺腈的交互抗性水平较低。然而，抗吡虫啉品系的褐飞虱对氯噻啉显示出了高水平交互抗性，这可能与2种杀虫剂在化学结构和靶标作用上高度的相似性有关。虽然异唑虫嘧啶与三氟苯嘧啶在作用靶标上有重叠，但前者主要作用于nAChR的β2和β3亚基，其结合点也与后者的存在差异，这表明两者的作用机制还是存在一定的差异。

2.2  作用方式

中国创制新烟碱类杀虫剂具有较好的触杀活性，在不同部位还表现出不同程度的内吸传导作用。氯噻啉、哌虫啶和异唑虫嘧啶均对靶标害虫具有较强的触杀和内吸活性，戊吡虫胍对蚜虫的触杀活性约为吡虫啉的6倍。IPP-10具有很好的触杀和根部内吸向上传导活性，以及一定的韧皮部向基传导活性，但不具有叶片向下和茎部内吸向上传导作用，叶片的渗透性也较差。环氧虫啶具有很好的触杀活性和叶、根部内吸活性，但无杀卵活性。虽然环氧虫啶(5R,8S)-体在根部的吸收远大于(5S,8R)-体的，但这2个对映异构体在白菜叶内的吸收没有差异。此外，氯噻啉在土壤中的代谢产物也具有一定的杀虫活性。

研究表明，中国创制顺硝烯类新品种对靶标害虫还具有一定的亚致死作用。哌虫啶可能会影响褐飞虱咽侧体分泌腺内保幼激素的合成，使其长翅增多、交配率和生育力降低；环氧虫啶还会影响美洲大蠊头部Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，对害虫细胞的正常生理功能与代谢造成影响。亚致死量的环氧虫啶可使半翅目害虫绿盲蝽和烟粉虱的寿命缩短、繁殖能力降低。进一步研究还表明，亚致死量的IPP-10和环氧虫啶对蚜虫的刺探和取食等行为产生明显的抑制作用：IPP-10使禾谷缢管蚜的取食量和产蚜数减少、体重变轻、达到繁殖期的时间明显延长；环氧虫啶使麦长管蚜在韧皮部和木质部的取食量减少、体重变轻。然而，与主要作用于木质部害虫的吡虫啉和噻虫嗪不同，环氧虫啶主要对韧皮部害虫的取食行为产生抑制作用。

 03 

生物活性

已有的新烟碱类杀虫剂对半翅目、鞘翅目和缨翅目等多种靶标害虫具有较高的生物活性，中国创制的品种则表现出了比吡虫啉、啶虫脒、呋虫胺、噻虫嗪和吡蚜酮等常规杀虫剂更高或相当的生物活性（表2）。生物活性测试表明，环氧虫啶注射对美洲大蠊若虫的杀虫活性与吡虫啉相当；哌虫啶对褐飞虱（无论是喷雾还是灌根处理）和菜蚜的杀虫活性优于吡虫啉，对烟粉虱和桃蚜的杀虫活性优于啶虫脒，但对苜蓿蚜的杀虫活性低于吡虫啉；异唑虫嘧啶对稻飞虱的杀虫活性优于吡虫啉，与三氟苯嘧啶的大致相当。此外，哌虫啶还对红蜘蛛、稻水象甲及家庭卫生害虫白蚁、印鼠客蚤以及螨类等害虫具有较好的生物活性。

表2  中国创制新烟碱类杀虫剂的生物活性

中国创制新烟碱类杀虫剂对靶标害虫的生物活性与药剂处理浓度、时间、方式和温度，以及害虫的敏感性和个体差异等因素有关，也可能与根内吸传导和叶片渗透的作用差异等因素有关，IPP-10根部处理对小麦蚜虫和棉花烟粉虱的杀虫活性优于茎叶喷雾。环氧虫啶对白背飞虱和褐飞虱的杀虫活性随温度的升高而增加，但相同温度区间和处理时间对棉花蚜虫的活性却存在差异（LC50高于吡虫啉，但LC90却低于吡虫啉），这可能与靶标害虫对中国创制新品种相对较高的敏感性有关。环氧虫啶和哌虫啶对敏感性褐飞虱的杀虫活性分别接近和低于吡虫啉，但两者对抗性褐飞虱的杀虫活性都比吡虫啉的上升了数10倍。此外，短翅型和长翅型褐飞虱对环氧虫啶的敏感性无差异，而短翅型比长翅型对哌虫啶更敏感。褐飞虱对哌虫啶的敏感性还与虫龄和性别等因素有关：一般低龄若虫比高龄若虫和成虫敏感，1～2龄若虫最敏感，而大翅雌性害虫最不敏感。褐飞虱2龄若虫对异唑虫嘧啶的敏感性也远高于3龄及以上若虫和成虫。

存在立体异构体的中国创制新烟碱类杀虫剂的生物活性还与其立体构型有关。不同立体构型的异构体对靶标受体具有不同的空间位阻、亲水亲脂性和分子间结合作用力，使其结合呈现差异而表现出不同的生物活性。对蚜虫的生物活性测试结果表明，环氧虫啉(S)-体对油菜蚜虫的杀虫活性要略高于(R)-体和外消旋体的，环氧虫啶(5R,8S)-体对苜蓿蚜的杀虫活性略高于(5S,8R)-体的，哌虫啶4个对映异构体对苜蓿蚜的杀虫活性大小为(5R,7S)-体＞(5S,7S)-体＞(5S,7R)-体≥(5R,7R)-体。对于敏感性褐飞虱，环氧虫啶的杀虫活性优于单个对映异构体，哌虫啶的杀虫活性按顺式异构体、外消旋体和反式异构体依次递减。而对于抗性褐飞虱，哌虫啶顺式异构体的杀虫活性反而超过了吡虫啉。这些似乎说明，具有相同exo-构型的新烟碱类杀虫剂对映异构体生物活性相近，且优于endo-构型的。

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安全性

中国创制新烟碱类杀虫剂对哺乳动物安全，对藻类、大型溞和鱼类等水生生物及作物的影响相对较小，对蜜蜂、家蚕、鸟类以及土壤生物和微生物则存在不同程度的风险。戊吡虫胍对蚯蚓、鸟类和水生生物低毒，哌虫啶和环氧虫啶（外消旋体和2个对映异构体间没有表现出选择性差异）对栅藻和水螅的毒性均小于吡虫啉或与之相当。哌虫啶按拌种处理对籼稻和粳稻种子发芽无影响，环氧虫啶和异唑虫嘧啶按4倍推荐剂量施用对水稻安全。氯噻啉、戊吡虫胍、哌虫啶、环氧虫啶和异唑虫嘧啶对蜜蜂存在一定的急性毒性（表3），但其安全性高于噻虫嗪、噻虫胺、烯啶虫胺、呋虫胺和氟啶虫胺腈等同类品种。需要注意的是，氯噻啉和环氧虫啶分别对蚯蚓具有中等和高毒性，戊吡虫胍、哌虫啶和环氧虫啶对家蚕高毒，环氧虫啶对鸟类高毒，氯噻啉和哌虫啶对土壤微生物存在中等到高毒性。

表3  中国创制新烟碱类杀虫剂对蜜蜂的急性毒性

注：*为10%SC数据。

虽然中国创制新烟碱类杀虫剂对生物天敌具有一定的致死和亚致死作用，但这些新品种多具有较好的安全性或相对较低的毒性。氯噻啉对稻螟赤眼蜂、亚洲玉米螟赤眼蜂、拟澳洲赤眼蜂和广赤眼蜂4种生物天敌具有低到中等急性毒性，其安全性优于噻虫啉、烯啶虫胺、噻虫嗪和阿维菌素等杀虫剂。捕食功能试验表明，哌虫啶和环氧虫啶处理后会使拟水狼蛛对灰飞虱的捕食处置时间延长、捕食速率和寻找效应下降，但该负面影响均小于吡蚜酮。哌虫啶按推荐剂量喷雾处理对稻田蜘蛛安全，戊吡虫胍对欧洲玉米螟赤眼蜂高毒但对非洲爪蟾低毒。

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应用开发

目前，用于田试研究和登记应用的中国创制新烟碱类杀虫剂产品以乳油（EC）、悬浮剂（SC）、可湿性粉剂（WP）和水分散粒剂（WG）等剂型为主，且多为单剂。这些制剂产品多用作茎叶喷雾，以控制大田作物和经济作物上的半翅目和鞘翅目害虫，而在土壤和种子处理以及非农领域的应用开发相对较少。

5.1  田试研究

中国创制新烟碱类杀虫剂的田试研究主要集中在水稻、小麦、蔬菜、棉花和马铃薯等农业作物上，主要防治稻飞虱、蚜虫、盲蝽、叶蝉和甲虫等害虫，具有相对较好的速效性和持效性。相关品种制剂田试研究的防治对象、用量和防效等见表4。

表4  中国创制的新烟碱类杀虫剂的田试研究

注：a制剂兑水稀释比例；b按有效成分用量12.50 g/hm2施用2次；c4地田间试验结果。

与同类及其他类别杀虫剂相比较，中国创制新烟碱类杀虫剂显示出了较好的田间防效和持效性。氯噻啉对水稻褐飞虱和茶小绿叶蝉的防效优于吡虫啉，环氧虫啉对蔬菜蚜、黄瓜蚜和棉花蚜的防效优于同剂量的吡虫啉或与之相当。戊吡虫胍对敏感和抗性豆蚜、桃粉蚜、棉蚜、菜蚜、甘蓝桃蚜、油菜桃蚜、稻飞虱和烟粉虱等半翅目害虫以及棉铃虫和甜菜夜蛾等鳞翅目害虫的防效与吡虫啉大致相当。哌虫啶对小麦灰飞虱的防效优于多种吡蚜酮复配及毒死蜱和烯啶虫胺的单剂，且对电光叶蝉的防效和持效期优于同剂量的吡蚜酮和异丙威。环氧虫啶对烟粉虱成虫、葡萄斑叶蝉若虫、棉蚜以及厚缘叶甲的田间防效优于吡虫啉或与之相当，对水稻飞虱的田间药效与持效性与吡虫啉、噻虫嗪、烯啶虫胺和毒死蜱大致相当。异唑虫嘧啶对稻飞虱的田间防效和持效期与三氟苯嘧啶大致相当，优于吡虫啉和吡蚜酮。

5.2  应用登记

氯噻啉、环氧虫啉、戊吡虫胍、哌虫啶和环氧虫啶等中国创制新品种的制剂产品均在中国农业农村部获得过农药登记批准，主要用于水稻、小麦、甘蓝、茶树、番茄、柑橘树和烟草上的半翅目害虫防治，相关的登记情况见表5。其中，环氧虫啉和戊吡虫胍的临时登记已到期未续，20%氟啶虫酰胺·哌虫啶SC用于防治水稻飞虱正在田试中，但还未见该类中国创制品种在国外的登记和上市信息。

表5  中国创制的新烟碱类杀虫剂在中国的登记应用情况

注：a制剂兑水稀释比例；b复配，27%吡蚜酮+3%哌虫啶。

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总结与展望

自烟碱作为天然杀虫剂使用以来，新烟碱类杀虫剂逐渐成为杀虫剂领域研究的热点并持续至今。国外大型农化公司相继研发出了10多个新烟碱类杀虫剂品种，形成了7种不同的结构子类。中国研究机构对吡虫啉和噻虫啉的同专利化合物进行了筛选和深入开发，同时以吡虫啉、烯啶虫胺和三氟苯嘧啶等为先导化合物进行了创制研究，最终研发得到了8个新的新烟碱类杀虫剂品种。这些新品种都可共用吡虫啉等先导或同类化合物的关键中间体进行合成，在生产技术、投资和成本等方面具有一定的相对优势。从作用机制上看，戊吡虫胍可能具备多种作用靶标，哌虫啶在高亲和位点上的结合作用力与吡虫啉存在差异，环氧虫啶为nAChR拮抗剂，异唑虫嘧啶在作用位点上与三氟苯嘧啶存在差异。这说明中国创制烟碱类杀虫剂与已有同类杀虫剂存在相对较低的交互抗性风险，可用于抗性害虫治理。同时，中国创制新烟碱类杀虫剂还具有相对较高的生态安全性，随着吡虫啉、氟啶虫胺腈和氟吡呋喃酮等同类品种的限用或禁用，其市场前景看好。

中国创制新烟碱类杀虫剂具有较好的触杀内吸活性及一定亚致死作用，对半翅目、鞘翅目和缨翅目等多种靶标害虫（特别是抗性品系害虫）具有较高的生物活性。目前已有多个制剂产品在水稻、水果、蔬菜和林业上进行了田试应用研究，具有较好的速效性和持效性，氯噻啉、环氧虫啉、戊吡虫胍、哌虫啶和环氧虫啶5个新品种的制剂产品还在中国取得了农药登记批准。然而，这些田试和登记应用的制剂多以单剂为主，防治对象集中于稻飞虱和甘蓝蚜虫、防治效果不稳定，部分品种的登记到期未再续，产品开发和应用的进展也相对较慢。未来，有必要加强对中国创制新烟碱类杀虫剂相关产品的开发和应用。一方面，进一步优化新品种及其活性异构体的生产工艺，在降低生产成本的同时提升产品品质，同时筛选合适的制剂剂型和配方，确保产品质量和药效的稳定性，实现减量增效的目的。另一方面，扩展新品种在其他作物虫害及非农领域的应用，开发符合生产实践的产品应用技术，通过国内、外市场的开拓来助推产品的深度开发。与此同时，深入探索中国创制新烟碱类杀虫剂的作用机制、亚致死效应和抗性发展规律，研制合适的复配预混和桶混组合，并完善与其他防治手段相结合的综合治理方案，延长这些创制新品种的生命周期。此外，还应重视对fenmezoditiaz和flupyrimin等具有新颖化学结构和广谱杀虫活性新品种的创制研究，并注意在开发和应用过程中减轻和避免对有益昆虫和生物多样性的不利影响。