除草剂NWAFU-J10基于″非活性基团多样化衍生″思路的创制经纬

来源：《世界农药》2023年第11期

作者：魏少鹏，姬志勤；西北农林科技大学植物保护学院，陕西省植物源农药研究与开发重点实验室

以现有除草剂为先导化合物，基于me too思路设计化合物是除草剂创制的主要策略，实践证明这种策略非常成功。回溯历史，每个活性优异的新除草剂问世都会引起业内多个公司的跟踪研究，并最终成功开发出衍生化产品。近10年来，我国除草剂创制工作取得了长足进展，以清源农冠公司和先达股份/华中师大为代表的中国企业和高校陆续开发了环吡氟草酮、双唑草酮、三唑氟草酮以及喹草酮等10多个除草剂品种，数量上超过了同期全球其他国家，充分展现了我国除草剂创制的强大实力。

尽管我国除草剂创制成果令人欣喜，但我国在除草剂原创分子骨架研究上尚未有突破，欧美日农药巨头在除草剂的原始创新领域仍然处于垄断地位。正如刘长令所述，″中国创制的新农药品种性价比有限，且多属于me too研究，与国外大公司的品种相比缺乏竞争力″。2022年1月29日，国家八部委联合发布《″十四五″全国农药产业发展规划》中也指出，我国农药工业″创新能力薄弱……，原始创新能力与农药生产大国地位不匹配″。2022年8月，中国农业工业协会会长孙叔宝在第十一届中国农药知识产权与科技创新大会上提出，″高质量创新是实现中国农药高质量发展的有力保障″。

新农药创制是一项高投入、高风险，且难度极大的工作，欧美跨国公司在近10年推出的全新结构除草剂较之以前也有明显减少。虽然我国除草剂创制产品数量已居于全球首位，但大多仅是国外现有产品的衍生物，且与国外现有产品相比在性价比上是否具有优势仍有待观察。跨国公司推出原创除草剂速度明显放缓，继续采用跟随策略进行创制也面临更大局限性。展望未来，我国农药创制要力争在原始创新上有突破，创制出专利权稳定、性价比优势明显、具有市场竞争力的新产品。

1 NWAFU-J10 创制过程

1.1 化合物设计思路——基于非活性基团的多样化衍生

根据先导来源，有2种创制策略：⑴以现有农药产品或现有活性化合物为先导；⑵以新活性化合物为先导。第一种创制策略优点是周期短、风险小、合成有限数量化合物就可以获得候选化合物，且候选化合物作用机制明确，难点在于如何获得候选化合物专利权、确保候选化合物较现有产品具有更高的性价比。第二种创制策略优点是可以获得具有新颖分子骨架或新作用机制候选化合物及其专利权，不足之处是风险大、周期长、成本高。

本文基于″非活性基团多样化衍生″思路创制出NWAFU-J10。所谓″非活性基团″并非随意选取的化学结构，而是指现有农药产品或已知活性化合物化学结构中对生物活性不起决定性作用的结构单元，案例如下：

苯并噻唑类衍生物是一类重要稠杂环化合物，具有抗癌、抗感染、抗痉挛、杀菌及除草等广谱生物活性，在农药和医药领域具有重要应用价值。商品化除草剂苯噻酰草胺、草除灵、苯噻隆和噻唑禾草灵属于苯并噻唑类化合物(图1)，但苯并噻唑并非该4 种除草剂活性基团。苯噻酰草胺属于酰胺类除草剂，其作用机制是抑制细胞分裂；草除灵属于激素类除草剂；苯噻隆属于脲类除草剂，其作用机制是抑制光合作用PSII 的电子传递；噻唑禾草灵则属于芳氧苯氧丙酸类除草剂，其作用靶标是乙酰辅酶A 羧化酶。德国赫斯特公司报道的除草化合物1和除草剂吡氟酰草胺作用机制相同，都作用于类胡萝卜素生物合成途径中的八氢番茄红素脱氢酶(PDS)，但其对PDS 的抑制作用比吡氟酰草胺高186倍，且其结构中的苯并噻唑也不是活性基团。

基于″非活性基团多样化衍生″融合了本文所述2种创制策略。首先，它基于现有除草剂或已知活性化合物，这一点类同me too策略，但me too分子设计时保留的是现有产品的活性基团，而基于″非活性基团多样化衍生″是选择多个除草剂作为先导化合物，分子设计时保留的是多个除草剂化学结构中共有的非活性基团。其次，非活性基团多样化衍生时采用随机合成策略，以考察分子骨架不同位置引入不同类型化学基团对除草活性的影响。

1.2 化合物库构建和先导化合物发现

苯并噻唑骨架有噻唑环2-、3-和苯环4-、5-、6-、7-共6个不同位点。基于原料可得、制备便捷，首先衍生噻唑环3-位，以2-羟基苯并噻唑与芳烃偶联制备3-芳基苯并噻唑，构建了208个苯并噻唑化合物库(图2)。采用小杯法测试了化合物100mg/L剂量对稗草和马齿苋的除草活性，结果发现部分衍生物除草活性明显，其中化合物99最为突出。采用盆栽法测试了化合物99对苘麻和反枝苋的苗前和苗后除草活性，结果发现其仅在2.0kg/hm²高剂量时对苘麻和反枝苋表现出一定苗后除草活性，但基于其结构新颖且衍生性强，确定其为先导化合物。

1.3 先导化合物的结构优化

第一轮结构优化。保持化合物99的结构不变，仅在苯环的4-、5-、6-和7-位引入不同取代基(图3)，考察取代基类型和取代位置对除草活性的影响，结果发现在苯环的6-位引入供电子效应的烷基和烷氧基对除草活性较为有利，其中化合物I-56的活性最佳，对除草活性最为有利。盆栽试验结果表明：与化合物99相比，I-56 的除草活性提高了大约4倍，用药量降至500g/hm²。

第二轮结构优化。为了在6-位引入更多类型的取代基，固定I-56 的吡啶基苯并噻唑的环体系不变，仅脱去苯环6-位侧链的甲基，考察在6-羟基上引入不同取代基对除草活性的影响，结果发现引入乙酸甲酯后(II-127)可以显著提高除草活性，化合物II-127 的用量可降至200g/hm²。

第三轮结构优化。考察了在吡啶环上引入不同取代基，以及在6-位侧链引入各种羧酸酯和酰胺对除草活性的影响，最终发现在吡啶环3-位和5-位引入吸电基团的卤素，在苯环的6-羟基上引入适当的羧酸酯对于除草活性最有利，由此从合成的众多化合物中确定了除草剂候选化合物NWAFU-J10。

2 NWAFU-J10 的除草活性

NWAFU-J10 为触杀型茎叶处理除草剂，土壤处理不表现除草活性，对后茬作物安全。NWAFU-J10杀草谱广，对反枝苋、藜、马齿苋、田旋花、麦家公、麦瓶草、婆婆纳及猪殃殃等大多数阔叶杂草具有极高的除草活性，对稗草和狗尾草等禾本科杂草也有明显的抑制作用，在15~30g/hm2 剂量下可防除大多数阔叶杂草和部分禾本科杂草。NWAFU-J10的除草活性与FMC公司开发的唑草酮相当(表1)。

NWAFU-J10 具有作用速度快、耐低温的特点。施药数小时后敏感杂草即可出现明显症状，2~3d杂草死亡，光照条件好时当天即可死草。与大多数除草剂低温下除草活性下降不同，NWAFU-J10 的除草活性受温度影响很小，在低温下对杂草仍具有很好的防除效果。NWAFU-J10可用于小麦冬前化除，或玉米和甘蔗等作物的行间定向喷雾除草。NWAFU-J10生产成本低，合成工艺成熟，各步反应的后处理简单，且所需的各种原料均有工业级产品提供。

3 展望与总结

在除草剂NWAFU-J10 的创制过程中，笔者采用了″基于非活性基团的多样化衍生″设计策略，该名词只是化合物设计思路的形象描述，并非具有推广价值的分子设计理论，其本质上仍属于随机合成的范畴。随机合成在现代农药发展史上曾经发挥了重要的作用，随着化学信息学及结构生物学等学科的快速发展，随机合成在新农药创制中的重要性已显著下降。虽然随机合成具有耗时长、人力成本高以及资金投入大等缺陷，但它仍然是迄今为止成功率较高的农药创制策略之一，特别是在发现新颖分子骨架上具有独特的优势。在历时数年的实践过程中，笔者合成了数量庞大的苯并噻唑类化合物，构建了不同类型的化合物库，大多数化合物库中均未筛选到有价值的先导化合物，文中仅列出了其中较为成功的一种。

为了获得结构新颖的原创活性分子骨架，笔者进行化合物设计时刻意回避了当前流行的me too策略，采用逆向思维选取了几个除草剂中共有的非活性基团作为分子骨架，而不是在原有分子的活性基团上进行分子设计，最终发现了不同于任何一类除草剂的3-吡啶基苯并噻唑-2-酮分子骨架，属于先导化合物的原始创新。NWAFU-J10具有广谱、快速、高效的除草活性，成熟的合成工艺和较低的生产成本，具有良好的产业化开发前景。