新型含卤素农药及其关键合成步骤研究进展

将卤素原子引入分子中是影响其物理化学性质的重要工具。自2010年以来，约81%的上市农用化学品含有卤素原子，本文综述了过去10年中引入市场的最新一代含卤素农用化学品，并描述了当前含卤素开发候选产品的制造方法。

国际标准化组织（ISO）在过去10年（2010-2020年http://www.alanwood.net)的统计表明，除了仅有的9种非含卤农用化学品外，所有其他39种上市产品（~81%）都含有卤素原子包括12种除草剂、14种杀菌剂、10种杀虫剂/杀螨剂和3种杀线虫剂（图1）。

图1  商业化含卤农用化学品的百分比示意图（2010-2020年）

一、含卤素除草剂

高等植物中的纤维素生物合成（CB）对细胞生长和分裂以及组织形成和分化至关重要。因此，任何CB抑制作用都会严重损害植物的生长和发育，作为除草剂具有相当大的意义。

四个子类，如腈、苯甲酰胺、三唑碳酰胺和烷基叠氮构成CB抑制剂(CBIs)。CBI 6广泛应用于抑制草和阔叶杂草，并可长期控制多种入侵的冬季一年生草。

图2  CBI 6 合成路线

原卟啉原IX氧化酶（PPO）催化分子氧将原卟啉原Ⅸ氧化为原卟啉Ⅸ，是最成熟的除草靶标之一。PPO的抑制导致原卟啉IX的积累，这种过氧化过程导致细胞膜破坏、色素分解和叶片坏死，从而导致植物死亡。在过去的十年中，三种卤代PPO抑制剂已作为除草剂商业化（图3）。

图3  三种除草剂结构及其合成路线

二、 含卤素杀菌剂

在过去的十年中，以琥珀酸脱氢酶（SDH，复合体II）为靶点的杀菌剂的数量显著增加，这些杀菌剂控制了子囊菌、担子菌和重生菌等多种植物病原体。在第一种氟化吡唑-4-甲酰胺双恶芬上市后，最新上市的六种SDH抑制剂杀菌剂32-37对重要的谷物作物病原体表现出较高的疗效（图4）。

图4  6种SDH抑制杀菌剂

目前，外消旋广谱SDH抑制剂杀菌剂氟吡唑43和异氟吡唑44（ISO临时批准的通用名称）正在开发中（图5）。

图5  开发产品 43和44（ISO临时批准的通用名称）的结构以及外消旋中间体49的合成途径

1,8-二氢萘（DHN）生物合成途径中的初始酶，一种特定的聚酮合酶（PKS），是杀真菌黑色素生物合成抑制剂（MBI）的靶标。受卵菌类杀菌剂缬氨酸氨基甲酸酯-异丙维甲酸酯50的启发，设计了化合物51作为先导结构，并对稻瘟病（稻瘟病菌）PKS活性（PKSI-A）和黑色素生物合成抑制活性（MBI-A）进行了评估，从而发现了系统性杀菌剂55（图6）。

图6  受化合物50的结构启发，根据合成途径制备化合物了51和55

几年前，氧固醇结合蛋白（OBP）被鉴定为新一类哌啶基噻唑异恶唑啉的新靶标，其第一成员为Oxathiapiprolin 60（图 7）。与60相比，结构相似的开发候选Fluoxapiprolin 61（ISO临时批准的通用名称）包含3,5-双二氟甲基的结构。61的合成途径中的最后一步略有不同。如图 7所示，该杀真菌剂是通过N-(2-氯乙酰基)-4-哌啶基64与3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑65偶联而形成的。

图7  Oxathiapiprolin 60和Fluoxapiprolin 61的结构和合成途径中的关键步骤

三、含卤素杀虫剂

烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）仍然是现代害虫防治最具吸引力的靶位点之一。自2012年发现新的化学类别磺酰亚胺并推出Sulfoxaflor 66以来，氟原子或含氟取代基在设计新型nAChR竞争性调节剂中的重要性有所提高。其次是两类杀虫剂，如丁烯内酯类Flupyradifurone 67和Triflumezopyrim 68成员的介子类杀虫剂。预计，亚吡啶类杀虫剂将在适当的时机以Flupyrimin69（ISO临时批准的通用名称）作为第四类杀虫剂进入杀虫剂市场（图8）。

图8  nAChR竞争性调节剂66–69的结构和合成关键途径

多年来，γ-氨基丁酸（GABA）门控的氯化物通道也是杀虫剂的有效靶标。异恶唑啉是第一类新的GABA门控氯通道变构调节剂，对昆虫产生神经毒性作用，如过度兴奋和惊厥。商品化的Fluxametamid 79和正在开发中的杀虫剂Isocycloseram 80含有典型的卤代5-苯基-5-（三氟甲基）-4H-异恶唑-3-基-2-甲基-苯甲酰胺结构（图9）。

图9  GABA门控氯化物79和80的结构与合成关键步骤

间位二酰胺是GABA门控氯通道变构调节剂的第二个新的化学类别。最近上市的 Broflanilide 84含有12个 ″混合″ 卤素原子，即一个溴和11个氟原子，位于2-氟-苯甲酰胺中，以及2-溴-4-七氟-异丙基-6-三氟-甲基苯基作为分子片段。而正在开发的产品Cyclobroflanilide 85（ISO临时批准的通用名称）甚至具有12个氟原子（图10）。

图10  GABA门控氯化物84和85的结构与合成关键步骤

四、含卤素杀螨剂

杀螨剂Pyflubumide 91含有亲脂性的4-（1-甲氧基-六氟异丙基）取代苯胺结构（logP 值=5.34），其在结构上也受到类似Broflanilide 84的启发。杀螨剂92被归类为一种新的钙激活钾通道（KCa2）调节剂，对蔬菜、茶和柑橘类水果中的二斑叶螨（二斑叶蛛）和欧洲红螨（斑叶螨）有效。Acynonapyr 92（ISO临时批准的通用名称）的合成基于氮杂双环 [3.3.1] 壬烷母核结构（图11）。

图11  复合物II抑制剂Pyflubumide 91、N-脱酰基Pyflubumide 91a和开发产品Acynonapyr 92的结构和关键合成步骤

五、含卤素杀线虫剂

在过去的十年里，市场上销售了三种含卤素的杀线虫剂，其中两种被称为杀真菌产品:第一种是接触型二羧酰亚胺杀菌剂Iprodione 100,第二种是吡啶乙基苯甲酰胺SDH抑制剂Fluopyram 101。系统性杀线虫剂Fluenesulfone 102含有与5-氯噻唑母核连接的 [(3, 4, 4-三氟-3-丁烯-1-基)-磺酰基]-片段（图12）。

图12  杀线虫剂Iprodione 100、Fluopyram 101和Fluenesulfone 102的结构和关键途径

目前，另外两种对土壤线虫有活性的杀线虫剂Fluazaindolizine 109（ISO临时批准的通用名称）和Cyclobutrifluram 110（含有80-100%的（1S, 2S）-异构体）正在开发中（图13）。

图13  杀线虫剂Fluazaindolizine109和Cyclobutriflura 110 的结构与关键合成步骤