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BSM CHEMICAL CO.,LTD

创制农药氰烯菌酯新品陆续上市 产品结构日趋合理

2022-12-02
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世界农化网中文网报道: 新冠疫情、自然灾害与国际冲突,使得各国对粮食安全的重视屡创新高;而我国要实现农业现代化,对农药、种子也提出了更高的要求;如何使农化企业基业长青,开发具有核心竞争力的产品成为所有农化企业无法回避的难题。据统计,国外开发一个新农药从开始到推广应用约耗时6~10年,耗资2.6~3亿美元;如此天文数字,国内一般农化企业均难以承受,因此许多企业通过改制、校企合作、重组等方式获得创制产品的所有权或更强的抗风险能力。


江苏省农药研究所股份有限公司(以下简称苏研)是由江苏省农药研究所于2003年改制、重组而来。作为建国后首批农药专业研究机构的苏研曾是我国拟除虫菊酯、新烟碱类杀虫剂、二苯醚除草剂的工业化开拓者,为我国农化企业打破国外专利封锁做出过突出贡献,也曾培养一大批研发、管理人才,促进了行业进步,在新农药创制中更是取得了突破性进展。


一、回望苏研人无畏的背影,致敬中国农药研创工作者


苏研砥砺前行的五十年可谓″想当年壮志豪情今犹在,现如今逐梦不止如少年″;苏研先后完成100多项研究课题,其中40余项为国家、省部级科技攻关项目,先后获得了国家、省部级奖励十七项,拥有发明专利27项,自主研发上市了创制杀菌剂氰烯菌酯、杀虫剂呋喃虫酰肼;在前不久结束的第十一届农药知识产权与科技创新大会上,苏研研发总监马海军教授以研发人的视角与大家分享了氰烯菌酯创制经纬与专利布局,让我们对新农药创制研发有了更进一步的了解。


1. 氰烯菌酯创制经纬再现了新农药创新之难


苏研人能在万千化合物中披沙拣金,最终完成氰烯菌酯创制看似意外,却又在意料之中。


1996年苏研创制室王凤云团队启动新烟碱类杀虫剂的创制研发,以具有杀虫活性的US3551573化合物作为先导化合物进行结构修饰、先后合成了十二个化合物,但苏研生测室对该系列化合物进行生测普筛却发现皆不具有杀虫活性。1997年王凤云团队又以具有杀真菌活性的US4508659 化合物作为先导化合物进行新一轮的结构修饰、并再次合成十二个化合物;经生测室生测普筛发现仍无杀菌、杀虫活性。


1999年底南京农业大学研究生栗寒加盟苏研生测室倪珏萍团队,再次对王凤云团队以前合成的二十四个化合物进行扩大病原菌菌株活性筛选,擅长杀菌剂生测试验的栗寒发现其中有几个化合物对小麦赤霉病活性不高,但对多菌灵抗性菌株有一定效果,活性为多菌灵的1/40;禾谷镰刀菌在药剂作用下菌丝生长稀疏,而在多菌灵作用下菌丝生长很茂密;王凤云、栗寒一起分析了有活性的几个化合物结构和活性关系,研判其作用机理与多菌灵不同,可能具有共同的活性基团,可进一步修饰改造。王凤云又陆续合成了十五个化合物供栗寒进行生测筛选,其中编号JS399-4化合物的杀菌活性已提高到多菌灵的1/3,作用特点与此前发现一致;同时还发现部分化合物对小麦白粉病、水稻叶枯病等病原菌有效,但仍未找到具有开发价值的化合物。为保护该类化合物开发权益,苏研于2001年申请了″2-氰基-3-取代苯基丙烯酸酯类化合物、组合物及其制备方法以及在农作物杀菌剂上的应用″专利。


为验证编号JS399-4化合物的室内活性与田间活性是否一致,协助生测室申报江苏省科技攻关项目″高效杀菌剂的研究开发″,王凤云在2001年7月公派出国进修前赶制了编号JS399-4化合物约450克配成制剂由苏研生测室倪珏萍团队进行田间药效验证。一年后心系祖国农药创制研发的王凤云,拒绝加拿大新不伦瑞克大学导师盛情挽留毅然回国继续工作,王凤云与倪珏萍共同研究编号JS399-4化合物在江苏阜宁、滨海进行田间试验结果,得出编号JS399-4化合物在田间防治小麦赤霉病活性与室内生测活性一致,是多菌灵的三分之一,认为有必要对该化合物进行结构修饰研究。


通过对前期合成的化合物进行构效关系分析,王凤云以编号JS399-4化合物为先导化合物再次进行结构优化、合成了39个化合物由生测室刁亚梅进行生测,发现其中一个化合物活性与多菌灵相当,该化合物为编号JS399-4化合物结构叔丁基上的一个甲基被修饰为氰基、色谱归一含量仅75%的混合物,当王凤云通过不同溶剂进行重结晶提纯将含量提高至95%,刁亚梅生测验证却发现生物活性几乎为零;王凤云推断高活性化合物应该是混合物中的杂质,立即对重结晶母液进行柱层析分离提纯,经解析苏研分析室提供的该杂质核磁共振谱图发现存在氨基位移,初步判断为亚氨——基叔丁基甲腈断开产物,王凤云通过合成该杂质交刁亚梅验证,结果其生物活性为多菌灵的3-4倍,该杂质被苏研确定为编号JS399-19化合物。由于编号JS399-19化合物为已知化合物,仅对禾谷镰刀菌具有强烈抑制作用,王凤云又设计合成28个新的化合物进行生测筛选,遗憾的是没有再发现广谱和高活性的化合物。2003年3月王凤云合成500克编号JS399-19化合物供生测室在苏研江宁小麦试验田进行大田药效验证,结果表明编号JS399-19化合物对小麦赤霉病具有较好的防治效果。


苏研于2004年申请了应用专利【防治水稻恶苗病的农药组合物】、【含有化合物2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯的杀菌组合物】;同时正式申请将编号JS399-19化合物中文通用名命名为氰烯菌酯,委托南京农业大学周明国教授对氰烯菌酯防治小麦赤霉病应用技术及作用机理进行研究,委托江苏省农业科学院丘陵地区农科所潘以楼教授对氰烯菌酯防治水稻恶苗病进行研究。2005年7月,王凤云在苏研南京江宁铜山农药厂采用氯化工艺合成出150千克氰烯菌酯原药,苏研正式启动氰烯菌酯注册登记及产业化开发进程。


至此,研发团队历经无数次失败,熬过了近6年黎明前的黑暗,终于迎来曙光,最终完成了氰烯菌酯创制过程的第一步,即先导化合物迭代优化。在漫长的氰烯菌酯创制过程中,发生在苏研前辈们身上感人故事,难以只言片语说尽。讲到此处,苏研研发总监马海军郑重其事地对氰烯菌酯的创制者王凤云教授及其团队表示了衷心的感谢,并对所有在农药领域辛勤耕耘的广大科技工作者表示了敬意。


2. 苏研为保护氰烯菌酯,全面构建专利″城墙″


苏研从2004年申请首个氰烯菌酯专利起,便开始″构建″牢固的专利″城墙″。这样做不仅使氰烯菌酯生命周期得以延长,也为苏研后续新农药的创制研发赢得宝贵的时间窗口,值得许多农药企业学习。在苏研老前辈夏安平教授指导下,苏研研发高级工程师王宁开发了氰烯菌酯清洁生产工艺,于2008年申请了氰烯菌酯清洁生产工艺专利【2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法】,使氰烯菌酯产业化成为可能;为进一步保护氰烯菌酯,做好氰烯菌酯全生命周期保护,苏研于2014年申请了氰烯菌酯关键中间体专利【苯甲亚胺酸酯化合物的制备方法】,2019年申请了氰烯菌酯衍生物防御性化合物专利【3-吡啶基-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物及其制备方法与应用】,2019年申请了氰烯菌酯烯醇互变异构体专利【 (Z)-3-亚氨基-1-丙烯醇类化合物、制备方法及其应用】,2021年申请了氰烯菌酯防御性生产工艺专利【2-氰基-3-氨基丙烯酸酯类化合物的制备方法及中间体】。


截至目前,苏研共申请氰烯菌酯系列专利22项,涵盖化合物、组合物、制备方法、关键中间体、复配、异构体、晶型、应用等多方面的专利保护。持续的研发投入与专利″城墙″的构建,不仅延长了氰烯菌酯的生命周期,也为苏研打下坚实的技术、专利储备,培养了人才,赢得与浙江大学、浙江省化工研究院合作开发新一代创制产品氰烯菌胺的机会。


在中国农药发展史上,氰烯菌酯是首次获得国际杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)给予作用机理编码和抗性风险编码的新农药。因此作为我国屈指可数的具有自主知识产权的农药创新产品,氰烯菌酯值得进行周密而详尽的专利保护。未来苏研将进一步对氰烯菌酯进行研发、专利申报,通过扩大登记作物范围、拓展新剂型、新应用,来对专利″城墙″的不断加固和维护。


二、氰烯菌酯正被发扬光大,稻麦丰盈农民欢笑不是梦 


氰烯菌酯属2-氰基丙烯酸酯类化合物,是破坏细胞骨架和马达蛋白的肌球蛋白-5抑制剂,对镰刀菌属病原菌的菌丝具有强烈的抑制作用,使芽管伸长受到抑制,即呈现出创制过程发现的菌丝生长稀疏的特点,与咪鲜胺、戊唑醇、嘧菌酯等药剂不存在交互抗性。


1. 杀菌降毒素,氰烯菌酯有实力更有潜力


在小麦赤霉病防治方面,由于温室效应及秸秆还田导致小麦赤霉病的发生呈西移北进、逐年加重。我国小麦种植面积约3.6亿亩/年,常年发生赤霉病的种植面积约1亿亩/年,造成小麦减产500~750万吨/年。作为小麦赤霉病绿色防控首选药剂的氰烯菌酯能有效降低小麦DON毒素污染水平90%左右,可提高小麦产量10%~15%。农户形象将之归纳为″二高一低″,即防效高、收入高、毒素低。


在水稻恶苗病防控方面,水稻恶苗病是一种种子侵染、全株表现,只能防而不能治的病害;我国水稻种植面积约4.5亿亩/年,常年发生恶苗病种植面积约1亿亩/年。在农业生产上,因多年使用多菌灵、咪鲜胺等药剂防治恶苗病已呈较高抗性,而氰烯菌酯防效优异、与多菌灵、咪鲜胺无交互抗性,亦成为水稻恶苗病防治的首选药剂,实验表明氰烯菌酯苗期防效达96%~98%,分蘖末期防效达96.99%~100%,抽穗期防效为76.05%~98.86%。


氰烯菌酯满足抗药性治理、减量用药和保障食品安全的重大社会需求,尤其对小麦赤霉病的防治大受热捧。自2013年起便成为小麦主产区政府招标采购项目上的″常客″。氰烯菌酯上市十年已在稻麦生产上创造社会效益近百亿元,成为我国民生工程中的″座上宾″。另外氰烯菌酯已在草莓上获得登记,用于防治草莓枯萎病。


2. 五大板块齐发力,新苏研未来更美好


与时俱进的新苏研是集农药研发、生产销售为一体的科技型企业,拥有创制研发、登记检测、生产销售、信息服务、国际贸易五大业务板块。总部和研发中心位于南京经济技术开发区恒竞路31-1号,原药和制剂的生产基地位于南京江北新区长丰河269号、盐城滨海沿海工业园悦海路,试验基地位于江苏句容、六合。


如果说改制前苏研的农药研究、创制主要是为国争光。那么改制后的苏研就要为社会、为企业创造价值。苏研人清醒地认识到只有创制出更多更好的产品,才能谈得上企业的核心竞争力,从而形成良性循环。


农药作为特殊的民生商品,从实验室到田间推广应用,需要做大量的登记试验来进行各类风险评估。为此,苏研在强化研发能力的同时,组建了专业登记检测服务平台——江苏恒生检测有限公司,成为苏研新产品迈向田间最重要的″关卡″;恒生检测作为专业的第三方登记检测服务机构具有从事产品化学、室内外残留、田间药效、环境与健康毒理、卫生用药测试等相关资质,是国家级公共服务平台(GLP实验室)。由于农药新产品的研发、登记、生产的每一个环节都需要巨额的投入,不具备专业检测条件的农化企业又难以对新产品登记风险进行预评估,因此把登记检测的完整试验交给专业的机构去做是省钱、省心、省时的明智选择,可以避免登记风险、缩短登记进程。恒生检测则能为广大农化企业提供从产品研发、风险评估、产品登记全流程的研发、登记服务。


关于氰烯菌酯的未来,苏研研发总监马海军教授表示虽然氰烯菌酯系列产品早已是年营收过亿元的大单品,但苏研仍将再接再厉开展氰烯菌酯在小麦、玉米茎基腐病,小麦、花生根腐病、水稻穗腐病等方面的研究。随着苏研氰烯菌酯新产品的陆续上市,氰烯菌酯的产品结构将更趋合理。


五十多年前,苏研肩负 ″为新中国农药之崛起″的历史使命成立,数十年后的今天,新苏研将秉承″创新、绿色、开放、共赢″的理念向更高、更广的方向迈进,为我国农药减量使用、食品安全、环境安全做出更大的贡献。

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