​ 吡唑萘菌胺欧盟登记撤销，SDHI类杀菌剂火热中现隐忧

作者：瑞欧科技 黄超、郭金平

自2003年巴斯夫成功开发并上市了第一种广谱琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂啶酰菌胺（boscalid）以来，新型SDHI类杀菌剂遂即成为各大农药公司的研发热点，各类新产品在推出市场后异军突起，其凭借着作用机制新颖、药效显著、持效长久等优势迅猛杀入杀菌剂市场的前三强。当前在市场份额方面，SDHI类杀菌剂已可与甲氧基丙烯酸酯类、三唑类分庭抗礼，并有望在未来进一步成长。同时，随着部分SDHI类杀菌剂专利期的临近，众多非专利农药生产企业也开始摩拳擦掌，积极布局相关产品。然而在这一片火热之中，SDHI类杀菌剂在安全性方面的隐忧也开始浮现。

在近期，最引人关注的事件是欧盟正式撤销了广谱SDHI类杀菌剂吡唑萘菌胺（isopyrazam）活性成分的登记批准，该法规从2022年6月8日起生效，且接下来各欧盟成员国需要在2022年9月8前撤销含有吡唑萘菌胺植物保护产品的授权。从法规公告来看，最大的原因在于吡唑萘菌胺基于欧盟的危害分类结果是生殖毒性 1B类，以至不能满足欧盟农药的基本批准要求注1。当然也有可能是考虑到欧盟农药法规的严苛性，吡唑萘菌胺的开发公司先正达在从市场、替代产品和研发管线情况等多方因素综合考虑后，造成其最终没有在欧盟再评审过程中补充进一步的数据以更充分评估该有效成分的生殖毒性。毫无疑问，此次吡唑萘菌胺在欧盟的撤销引发了农化行业对SDHI类杀菌剂在安全性方面的关注。

对于SDHI类杀菌剂安全性方面的质疑最早来源于2018法国研究团队在体外哺乳动物细胞毒性试验中的发现，他们基于的假设是SDHI所针对的琥珀酸脱氢酶（SDH）不仅在植物致病菌中存在，同时其在人体内也同样具有且发挥着正常生理活性，因而SDHI类杀菌剂是否会对人体内琥珀酸脱氢酶造成抑制作用并引起后续的健康危害需要充分评估。为此，法国农药评审机构ANSES成立了独立的专家组进行了调查研究，专家组在充分全面的评估了登记数据、监测数据、公开文献以及之前法国研究团队新的体外数据后，于2019年确认了SDHI类杀菌剂的潜在健康风险较低，同时，该项调查结论也在2020年获得了比利时官方的支持。

但整体而言，随着SDHI类杀菌剂的应用量不断增长，同时部分SDHI类杀菌剂出现登记被撤销的情况，可以预见的是当前有关SDHI类杀菌剂安全性方面的争议仍将不断持续，特别是不同SDHI类杀菌剂之间存在的结构差异性会导致不同的毒性作用，因此农化企业应重视所布局的仿制产品或新产品在安全性方面的影响，尤其应关注这类产品的致癌性和生殖发育毒性。

现阶段SDHI类杀菌剂在致癌性方面现有的研究已较为充分，基本阐明了其在啮齿动物肝与甲状腺的损伤进而可能引起的癌变是通过激活CAR^注2途径造成的，但该致癌作用机制在人体内并不存在，所以基本不会影响SDHI类杀菌剂整体的安全性。而在生殖发育毒性方面的研究则尚未明确，主要原因是当前SDHI类杀菌剂造成相关不利结果的毒性研究基本是以斑马鱼并非法规登记所要求的小鼠或大鼠作为模式生物，因此这些研究对人体健康毒理学评估的相关性较低。即使是近期吡唑萘菌胺的撤回也仅是在数据不充分的情况下基于保守性原则被归为了生殖毒性 1B类。SDHI类杀菌剂安全性的判断必须根据整体数据包进行全面分析，若SDHI类杀菌剂的核心登记数据存疑，如出现了异常的致癌或生殖发育毒性作用，则应从毒理学角度合理分析，判断人体相关性。

CAR核受体的激活途径

（来源： Dash et al., J Endocrinol Reprod 18(2014)2: 59-74）

作为热门病害靶点，基于me-too和me-better的开发模式下SDHI类杀菌剂新品层出不穷，同时随着部分产品的专利期临近，非专利农药企业也加快了相关产品布局。综上分析，吡唑萘菌胺在欧盟的登记撤销并不会影响整体SDHI类杀菌剂未来的发展趋势，但在开发和登记阶段仍需要重点评估这类杀菌剂的安全性，布局有真正竞争力的品种。

注1：若农药有效成分的危害分类中致癌（Carcinogenic）、致突变（Mutagenic）和致畸（Toxic to Reproduction）三者中的任意一项被确定为1A类或1B类，除非农药申请人能证明该有效成分对人体的暴露可忽略，否则即视为不能满足欧盟农药的批准要求

注2：组成型雄甾烷受体(constitutive androstane receptor, CAR)

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