全球视野：制剂制造所面临的挑战及解决方案

在全世界戮力应对新冠肺炎疫情之际，农化制剂制造商还被一个挥之不去的问题困扰着，即推出适合全球市场的产品。制剂制造商不得不考虑到一系列与以下方面相关的地区性差异（举例）：

• 不同的虫害

• 不同的作物

• 不同的农化实践

• 定价和竞争对手等棘手问题

• 压倒一切 的不同法规问题。

  
  

本文将讨论与这些因素有关的困难。但我们首先想介绍如何使用结构化设计流程帮助制剂制造商研究和解决这些问题。我们研究了制药行业中使用的质量源于设计（QbD）方法，并对其进行了简化，使其更适合于农化制剂开发等应用。我们称这个过程为“制剂设计” ¹。

在这种多功能方法中，初始阶段是指准确地确定“客户承诺”，即，客户期望什么，更关键的是公司承诺通过新产品提供什么。此种承诺之后是业务摘要和技术摘要。其中的每一个环节都可能有与不同地区及其要求有关的细节。只要在产品开发过程中考虑、定义和审查这些细节，在过程结束之时，商业成功的机会就会大大增加。

举个例子，如果要为欧洲开发一种乳油（EC）制剂，就不能使用壬基酚聚氧乙烯醚（NPE）作为乳化剂。欧盟REACH法规附件17规定，此类乳化剂在新产品²中按重量计算的含量不得超过0.1%，并将在2023年3月³之前完全淘汰，不得作为助剂成分（co-formulants：该助剂不包含增效剂及安全剂）使用。如果产品的目的地市场是美国，则仍然可以考虑使用这些物质，但需要申请美国环保署审查，因为这类物质可能会被列入美国有毒物质控制法案（TSCA）的 “重要新用途规则”⁴。你仍然可以考虑在其他地区使用壬基酚聚氧乙烯醚，但如果你希望推出的是真正的全球性产品，则切不可使用此类物质。

我们在去年的文章中曾指出，早就有人预测乳油制剂会消亡，但现在几乎没有迹象表明这种情况会真正发生。虽然乳油是一种相对简单的制剂，但对乳化剂的选择对制剂制造商来说往往非常困难，而排除NPEs的使用也可能成为一项挑战。要制定出完善的制剂开发计划，制剂制造商需要了解并表征关键制剂成分（在本例中为乳化剂和油/溶剂）的特性，并采取各种技术手段进行系统选择。这些有用的技术手段举例如下：

• 将乳化剂的HLB（亲水-亲油平衡）与油所要求的HLB相匹配——这是一种相对简单的“经验法则” 技术手段;

• 使用HLD-NAC（亲水-亲油差异-净平均曲率）理论是一种比HLB更科学、覆盖范围更广的方法，但确实需要做更多的工作，对所使用的助剂成分也要有更多的了解；

• 借助Hansen溶解度参数方法（HSP）选择适合有效成分的溶剂（或油）或溶剂混合物。

  
  

在设计过程中，重要的是通过实验确定制剂的关键质量属性（即性能或质量的最重要衡量标准），并确定这些属性的原料的关键属性。还应充分了解加工条件的影响，例如各种原料的添加速度，以及产品需要加工多长时间才能形成均匀的制剂。使用良好的统计实验设计技术可找出大量可视为关键的变量之间的关系⁵。 

一个设计良好的制剂开发过程还需尽可能全面地考虑到产品的使用方式、地点和时间。这些因素往往是相互关联的。施用过程对于制剂类型的选择有很大的影响，这在不同地区和作物类型之间会有很大差异。如果通过喷雾罐施用，可供选择的主要剂型是水分散剂型，如乳油（EC）、水分散粒剂（WG）和悬浮剂（SC）。这些剂型在大多数地区都很常见，但在亚洲，水稻种植中使用的除草剂和杀菌剂最常见的剂型可能是干施用颗粒剂（GR），此类制剂可以直接施用到稻田中，无需使用喷雾罐。

另一个日益受到关注和欢迎的应用是无人机（UAV）飞防。这也涉及到一个地区性因素，最早对此感兴趣的主要是亚洲。这种应用方法在提高精度和效率以及降低环境影响方面具有潜在优势。然而，对于制剂制造商来说，无人机飞防也带来了挑战，因为无人机可携带的重量将限制罐体容积。制剂制造商可能不得不考虑做一些改变，如推出含有助剂、高浓度甚至无水的制剂（如油基制剂）。

我们曾提到的一个重要地区性因素是监管审批。例如，欧盟于2021年3月公布了植保产品中使用的助剂成分的 "负面清单"（欧盟委员会Regulation 2021/383³）。该清单涵盖了助剂成分（co-formulants）和桶混助剂的使用场合，重点排除了以下成分：

• 致癌、致突变或对生殖系统有毒（CMR）的成分；

• 持久性、生物累积性和毒性（PBT）;

• 非常持久和非常生物累积的物质（vPvB）;

• 内分泌干扰物;

• 持久性有机污染物（POP）。

列入该法规附件三中的超过140种助剂成分（co-formulants）必须在2023年3月前逐步淘汰，其中包括：

• 常用溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢糠醇、2-乙氧基乙醇和2-甲氧基乙醇；

• 助剂，如牛脂胺乙氧基酯；

• 某些特定杂质含量≥3%的烃类溶剂（如环烷或石蜡馏分或重石脑油和轻石脑油馏分）；

• 含苯≥0.1%的重石脑油或轻石脑油；

• 壬基酚和乙氧壬基苯酚（如前所述，后者在过去通常用作农化制剂中的表面活性剂）；

• 辛基酚和乙氧基辛基酚。

除上面讨论的因素外，制剂制造商在设计过程中还需要解决许多其他问题，而且最好是在早期阶段加以解决。这些问题包括：

• 有效成分的（化学、物理和生物）稳定性如何?

• 有效成分和各助剂成分有可能发生怎样的不良相互作用?

• 制剂是否会与植保产品、肥料和桶混助剂进行桶混？会发生哪些不良的相互作用？

• 产品将使用什么包装材料和容器类型?

• 需要通过哪些标准制剂性能测试?

• 为了将产品成功推向市场，希望有哪些性能诉求？

• 主要竞争产品的属性是什么?

• 制造制剂的设备有哪些？或是否需要投资？

• 拟使用的助剂成分或制造工艺有哪些成本约束？

  
  

受篇幅所限，本文显然不可能详细地讨论这些问题。然而，如果制剂制造商一开始就使用我们介绍的系统化“制剂设计”流程，他们将有很大的机会成功开发出既能满足公司期望，又能满足客户和监管机构要求的强大产品和制造路线。

注释：

1.      iFormulate网络研讨会实录之“制剂设计”https://iformulate.biz/training-and-events/iformulate-introduces-ian-jolliffe-formulationdesign/

2.      欧洲化学品管理局(ECHA)REACH法规附件XVII：https://echa.europa.eu/documents/10162/e5842a1e-e9f9-6096-2829-72f71c00eaab

3.      欧盟委员会法规Regulation 2021/383：https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/HTML/?uri=CELEX:32021R0383&from=EN

4.      美国环保署“壬基酚和壬基酚聚氧乙烯醚的风险管理”：https://www.epa.gov/assessing-and-managing-chemicals-under-tsca/risk-management-nonylphenol-and-nonylphenol-ethoxylates

5.  iFormulate网络研讨会实录之“制剂制造商的实验设计” https://iformulate.biz/training-and-events/webinar-recording-design-of-experiments-for-formulators/

本文首刊于《2021制剂与助剂技术杂志》，扫描二维码下载杂志了解更多精彩内容！

如需纸质版杂志，或者想分享您的故事，请微信联系袁娜：