阿维菌素前景几何？欧盟最新风险评估报告解析

作者：黄超 瑞欧科技

2020年8月28日，商务部、科技部调整发布《中国禁止出口限制出口技术目录》中，首次禁止阿维菌素等多个生物农药品种生产菌株与技术的出口。而近期欧盟阿维菌素再评价的风险评估报告也正式发布，对全球阿维菌素的全球登记也具有“风向标”意义。本文通过解析阿维菌素欧盟风险评估结果，回顾国内外阿维菌素发展历程，并展望阿维菌素未来前景。

阿维菌素

阿维菌素最早是由日本北里大学大村智和默克公司威廉•坎贝尔等于1975年从4万多份土壤样品中筛选发现，并在1985年开发为农药开始投入市场。作为大环内酯类抗生素，阿维菌素作用机制独特, 能够同时针对农业为害的线虫和节肢动物等体内多个靶点，通过阻断害虫神经信号传递，使其麻痹致死，具有广谱、高效和低毒的杀虫活性（IRAC MoA Classification: 6）。因此自成功商品化后，经过30多年不断发展，阿维菌素已经成为全球生产量和使用量最大的生物农药，在各国和地区的杀虫剂品类中都占有举足轻重的地位。

图1 阿维菌素结构图

2020年8月20日，欧洲食品安全局（EFSA）基于成员国的评估内容和公众评议，正式更新了阿维菌素再评价的风险评估报告。作为全球农药监管最严苛的地区，此次EFSA的评估结果，无疑具有“风向标”意义，不仅系统回顾了阿维菌素健康毒理、生态毒理、环境归趋、残留和药效已有的登记数据；同时，也依据欧盟农药残留法规和最新内分泌干扰评估指南中的要求，提交了补充数据，进一步完善了阿维菌素风险评估结论。

图2 阿维菌素最新欧盟风险评估报告

(来源: EFSA)

那么这次欧盟风险评估报告又会对阿维菌素的全球登记和市场前景造成什么影响？而中国作为阿维菌素及其衍生物全球最大的生产国，在当前全球贸易保护主义威胁加剧的情况，相关阿维菌素生产企业又该如何提高自身竞争力呢？本文将全面解析和讨论相关问题。

欧盟阿维菌素再评价历程

EFSA最近更新的阿维菌素风险评估报告是欧盟农药再评价过程中的阶段性工作，在此之前，从2019年开始，欧盟已将阿维菌素与其他34种农药有效成分的批准登记期限延长2年，以便有更充裕的时间开展相应评估内容。此外，在2017年先正达阿维菌素拓展用途（杀线虫剂）在欧盟批准之前，EFSA也已对这部分数据评估完全。所以，EFSA这两份风险评估报告的先后发布标志着阿维菌素再评价工作基本完成，欧盟层面最终的阿维菌素延续或禁用指令也可能在近期发布。

阿维菌素再评价的申请者为欧盟阿维菌素工作组，该工作组包括了Industrias Afrasa S.A., Lainco S.A., Probelte S.A.U., Rotam Agrochem Internation Co Ltd和SAPEC Agro, S.A.这五家企业。而负责这次再评价工作的主评估国（RMS）和协助评估国（co-RMS）分别是奥地利和马耳他。

EFSA阿维菌素风险评估报告解析

本次风险评估中代表性评估场景属阿维菌素制剂的拓展用途，使用场所为永久性温室和大棚，采用含量为18g/L阿维菌素乳油，以背负式喷雾的方式防治番茄和草莓虫害，单次施药量为2.7-18千克/公顷，最大施药次数为3次，而安全间隔期则设为3天。

药效实验表明，在此使用场景下，该阿维菌素剂型能够有效防治包括二斑叶螨（Tetranychus urticase）、三叶草斑潜蝇（Liriomyza trifolii）、番茄斑潜蝇（Tuta absoluta）等危害番茄或草莓的靶标生物，由于阿维菌素降解迅速且无除草活性，相关药害也未在田间试验中被发现。

图3 欧盟阿维菌素拓展用途药效评估结果

(来源: EFSA)

在健康毒理方面，阿维菌素未被识别到新的显著性危害效应，其危害分类的结果与之前的基本一致，且除膳食风险外，其他相关健康风险均可接受。但在这次风险评估报告中，评审专家认为应选择更敏感的大鼠神经发育毒性终点NOAEL = 0.12 mg/kg bw/day来设定ADI、ARfD、AOEL和AAOEL。因此，导致阿维菌素风险评估中重要参数ADI和AOEL相比于之前的设定值减小一半。除此之外，阿维菌素工作组依据2018年欧盟内分泌干扰评估指南要求提交了新的数据，评估专家基于当前已有数据，明确了阿维菌素对人类和其他非靶标生物不具有内分泌干扰特性。

在环境归趋与行为方面，现有数据基本能够满足在欧盟境内对阿维菌素进行环境暴露评估。但评估专家识别到阿维菌素及其代谢物在饮用水处理过程中存在数据缺口，因为当含阿维菌素的地表水被用于生产饮用水时，水处理过程中可能会产生或引入消毒副产物。这一数据缺口导致目前针对于阿维菌素的饮用水风险评估仍不能完成。

在生态毒理方面，阿维菌素在代表性评估场景下，对水生无脊椎动物的慢性风险不可接受。除此之外，在大棚中使用阿维菌素的评估场景下，对鸟类、野生哺乳动物、水生无脊椎动物、蜜蜂等非靶标节肢动物、蚯蚓和其他土壤微生物均具有较高的风险。

在膳食风险评估方面，南欧代表性评估场景下基本不存在数据缺口，且膳食风险均可接受，但如上所述，饮用水风险评估仍待完成。由于缺乏大田残留试验数据，北欧代表性评估场景下的膳食风险评估尚不能进行。需要注意的是，因为本次用于ADI、ARfD、AOEL和AAOEL设定的毒理学终点选择了更敏感值，基于阿维菌素在某些作物中现有的MRL，并不能保证急性膳食风险可接受，所以阿维菌素的MRL也亟待修订。

EFSA最新评估报告结果显示，阿维菌素并无新的显著危害效应在健康毒理和生态毒理中被识别，且关键的内分泌干扰评估也判定阿维菌素为无内分泌干扰特性，综合考虑效益分析之后，可以认为阿维菌素大概率能延续已有的欧盟农药登记许可。阿维菌素依旧具有广阔的市场前景，未来仍可期。

而在本次阿维菌素制剂拓展用途的风险评估中，显示其在北欧的使用存在不确定性，仅南欧的使用基本满足登记要求，该结果可能会影响相关制剂产品在北欧的登记。同时，因为该制剂具有较大的生态风险，其使用过程必须充分考虑施用环境和有效的风险降低措施和。

需要特别指出的是，本次再评价中确定选用了更敏感的毒理学终点用于设定阿维菌素的ADI等参数，所以欧盟对阿维菌素在部分作物中的MRL可能会不同程度的下调，相关残留监管必将趋严，并可能逐步影响我国部分农产品的进出口贸易。

国内外阿维菌素的发展历程

阿维菌素的发现既存在着偶然性也有着必然性。也许是幸运女神的眷顾，大村智和坎贝尔的团队从4万份土壤样品中偶然分离出了能产生活性成分的微生物；但正是因为具备强大的基础研究能力这一必要因素，研究人员历经数年时间才最终发现了阿维菌素。而产学研的紧密结合则将阿维菌素成功推向了市场，在前期研究的基础上，默克公司对阿维菌素的化学结构进一步改进，研发了低经口毒性的兽药伊维菌素，以及对鳞翅目害虫具有增强防效的杀虫剂甲维盐。阿维菌素的发现对全人类而言意义重大，这一来源于微生物的天然抗生素与屠呦呦发现的青蒿素在2015年一起获得的诺贝尔奖，可谓实至名归。

图4 2015年诺贝尔生理学或医学奖

（来源: nobelprize.org）

我国从80年代末开始的阿维菌素研究之路同样波澜壮阔。虽然中国对阿维菌素的研究起步较晚，但中国众多微生物学家、药学家、发酵过程专家等从“七五”至“九五”经过连续公关，实现了阿维菌素的产业化。同时，随着遗传学、代谢工程和合成生物学等技术方法的发展和应用，中国阿维菌素产业化竞争能力不断提升，生产成本不断降低，最终打破了国外公司的垄断，使阿维菌素逐渐从“贵族农药”走向廉价的“平民使用药”。目前中国不仅已成为阿维菌素原药的唯一生产国，相关菌种及生产工艺实现了自主创新、弯道超车的壮举。也正是因为在这方面的技术领先，2020年8月28日，商务部、科技部调整发布《中国禁止出口限制出口技术目录》中，首次禁止阿维菌素等多个生物农药品种生产菌株与技术的出口。

图5 阿维菌素的生物合成

（文莹&张立新, 2018）

未来展望

作为具有“风向标”意义的欧盟农药政策，最新EFSA风险评估报告显示阿维菌素相关登记数据基本完备，大概率能延续已有的欧盟农药登记许可。阿维菌素依旧具有广阔的市场前景，未来仍可期。虽然阿维菌素的生产技术方面中国优势领先，但在欧美高端农药市场，中国企业尚缺乏全面的化学品风险评估技术，对这些国家和地区的自主登记能力仍待提高。而对阿维菌素有效成分精炼，新防治对象开发，生产工艺污染治理以及阿维菌素衍生物创制也需进一步展开深入的研究性工作。最终形成以产学研结合为目的，协同发展低毒、高效并符合绿色生产的新产品和新工艺，稳固中国在阿维菌素领域的技术领先。

参考文献

[1] European Food Safety Authority (EFSA), Conclusion regarding the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance abamectin. EFSA Scientific Report, 2008, 147: 1-106.

[2] European Food Safety Authority (EFSA) Conclusion on the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance abamectin. EFSA Journal, 2016, 14(5): 4491.

[3] European Food Safety Authority (EFSA), Anastassiadou M, Arena M, et al. Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance abamectin. EFSA Journal, 2020, 18(8): e06227.

[4] 世界农化网. 欧盟延长阿维菌素、炔草酯、叶菌唑等34种有效成分登记有效期. 2020. 

[5] 文莹, 张立新. 阿维菌素的中国 “智” 造. 遗传, 2018, 40(10): 888-899.

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