根据权威机构对农药致癌物的分级与评估方法，草甘膦的致癌性尚无定论

世界农化网中文网报道： 与一般化合物的风险评估程序一样，农药致癌风险评估分为危害识别、危害表征（剂量-反应关系评估）、暴露评估和风险表征4个步骤。其中，关键词“危害”和“风险”之间有着根本区别。危害是指某物质或特定环境对暴露于其的生物体、系统或（亚）种群，可能造成不利影响的固有属性。风险是指在特定情况暴露于某物质，对生物体、系统或（亚）种群造成不利影响的可能性。对于癌症来说，癌症危害是指能够引起癌症的一种物质或物质固有属性。癌症风险则是对暴露于一定水平癌症危害的癌症发生概率的估计。

 对致癌物的分级属于风险评估中危害识别或危害评估的范畴。危害识别目的是确定一种物质固有的，能引起一个生物体、系统或（亚）种群不良反应的类型和性质。危害评估是危害识别和危害表征的合称，危害表征是在可能的情况下，对一种有潜在不良影响的物质或环境条件固有性质的定性和定量描述，包括剂量反应评估及其伴随的不确定性。致癌物的分级一般是由物质引发癌症危害的相关证据、证据来源和证据强度水平所决定的。下面从这几个方面，对国际常用的几种农药致癌评价体系进行介绍。 

1  IARC致癌物分级

国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，简称IARC）是世界卫生组织（WHO）的专门癌症机构，其致癌物分类是国际上最重要、最常被引用的一项分类标准。1971年，IARC理事会通过了编写《化学品对人类致癌的风险评估专著》的决议。随着针对复杂混合物、职业暴露、物理因子、生物有机体、药物和其他暴露方式等评估范围的不断扩大，和为使标题与内容保持一致，2019年专著名称改为《IARC关于人类致癌危害识别的专著》。 

1.1  证据类别

IARC将致癌证据按来源分为人类相关证据、实验动物证据和作用机制证据三类。

1.1.1  人类相关研究

人类相关研究指所有以人类癌症为结果的流行病学研究。当良性肿瘤与恶性肿瘤可能具有共同的危险因素时，也对良性肿瘤、癌前病变和其他终点的研究进行分析。人类相关研究的方法包括描述性研究、队列研究、病例对照研究和干预研究等几类。描述性研究通过比较不同地区、不同时间、不同人群疾病或健康状况分布的差异确定高危人群，为探讨疾病的病因及防治措施制定提供线索。许多职业性癌症危害的早期发现正是由于工人及其临床医生的观察而引起的。队列研究是将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同的亚组，比较各组之间结局发生率的差异，从而判定该因素与该结局之间有无因果关联及关联程度的一种观察性研究方法。病例对照研究是将研究对象分为病例组和对照组，比较病例组与对照组暴露比例或暴露程度的差别。良好的队列研究和病例对照研究为人类癌症评估提供了大部分证据。实验流行病学研究又称干预试验。干预研究不太常见，但在可行的情况下，可以为因果推理提供有力的证据。

1.1.2  实验动物研究

 在流行病学研究确定某物质对人类有致癌性之前，许多物质对实验动物的致癌性已经得到证实。虽然不能确定所有动物致癌物都能引起人类癌症，但从生物学上讲，对实验动物有足够致癌性证据的物质对人类也具有致癌危害是合理的。因此，在缺乏其他科学信息的情况下，例如强有力的证据表明某物质通过一种人类所没有的特异性机制引发实验动物癌症，则认为该物质对人类有潜在致癌危险。

致癌性实验动物研究主要是指与被研究物质或其代谢物、衍生物相关的所有可用的哺乳动物长期致癌试验。经合组织（OECD）最早于1981年公布了《化学品致癌性试验指南》。由于科学进步、评估方法的改变及动物福利方面等考虑，最新版本于2018年发布。除经典、标准的哺乳动物长期致癌试验外，在严格评估试验目标后，还可考虑使用其他动物模型来评估外源因素的致癌性，如使用能产生人类癌症组织的基因工程小鼠，植入被病毒感染的人类细胞的人源化小鼠来进行试验。其他动物试验，如终点不是癌症而是明确癌前病变等的试验，也可以提供支持性证据。

1.1.3  作用机制研究

近年来，关于致癌作用机制的研究在数量、多样性及与癌症危害评估的相关性上都在不断提高。阐明作用机制既有助于解释实验动物和人群中发现的癌症的相关性，提供致癌性证据，还能为评估特定物质危害效应的概率，制定预防策略等提供理论依据。致癌作用机制研究主要有代谢研究和致癌物特征研究两类，其他机制信息还包括定量结构-活性关系等。代谢研究通过对特定物质在人类和/或实验动物中吸收、分布、代谢和排泄规律的研究，明确代谢途径和产物，确定终毒物在靶部位的浓度、持续时间，预测毒效应强度。

为系统收集和考虑作用机制，IARC引入了Smith等基于对人类致癌物相关特性经验观察而得来的“致癌物十个关键特征（key characteristics，KCs），如具有遗传毒性，具有免疫抑制性和调节受体介导的作用等。KCs既不同于与癌细胞特性有关的“癌症标志”，也不同于描述一系列假定在致癌过程中发生的生物学事件的作用机制，它反映了致癌物具有的免疫抑制等能力。不同的人类致癌物可能表现出不同的关键特征，并通过不同的机制发挥作用。为评估将KCs应用于不同致癌物的可行性和局限性，IARC对第112～119次专著会议审议的34种物质的机制评估方法及结果进行了系统分析。研究表明，会议确定的大多数（12/16）IARC 1类或2A类致癌物包含多个KCs，而绝大多数2B组或3组物质（17/18）仅有一种或无 KCs。因此，将KCs应用于危害识别是汇总和评估癌症机制数据的一种有效新方法，它避免了对特定途径、假设进行识别和关注的限制，可确保对机制文献开展更为客观的调查。

1.2  证据强度

IARC使用公开透明的标准和描述性术语，对来源于人类、实验动物的致癌证据和作用机制证据的强度进行一致性评估。

1.2.1  人类致癌性

致癌性证据充分：已确定接触该制剂与人类癌症之间存在因果关系。也就是说，在研究中观察到暴露与癌症之间存在正向联系，并可以合理地排除偶然性、偏见和混淆。致癌性证据有限：已观察到暴露于该制剂与癌症之间存在正相关性，其因果解释被认为是可信的，但不能合理地排除偶然性、偏见或混淆。

1.2.2  实验动物致癌性

致癌性证据充分：在（1）两种或两种以上动物或（2）在不同时间或不同实验室或不同方案下对一种动物进行的两项或多项独立研究中，已建立起该物质与肿瘤发病率增加之间的因果关系。在一项质控良好的研究中，尤其是根据良好实验室规范（GLP）进行的研究中，单一动物两性肿瘤发生率增加也可以提供充分的证据。当恶性肿瘤在发病率、部位、肿瘤类型或发病年龄方面程度不同寻常时，或在多个部位有强烈的肿瘤发现时，在一个物种、单一性别上进行的一项研究可被视为提供了充分的致癌性证据。

致癌性证据有限：数据表明具有致癌性，但对于作出明确评估是有限的，例如（1）致癌性证据仅限于单个实验，且不符合充分证据的标准；（2）该物质仅增加良性肿瘤或具有不确定肿瘤潜能的病变的发病率；（3）该物质增加肿瘤多样性或减少肿瘤潜伏期，但不增加肿瘤发病率；（4）致癌性证据仅限于启动-促进肿瘤活性的试验；（5）致癌性的证据仅限于对非实验动物（如伴生动物）的观察研究；或（6）在对现有试验设计、实施或解释的充分性方面存在未解决的问题。

致癌性证据不足：由于主要的定性或定量限制，这些研究不能表明存在或不存在致癌作用，或没有实验动物致癌数据。

证据提示缺乏致癌性：至少有两个物种，每个物种两种性别的良好试验（如在GLP条件下进行）表明，在试验范围内该物质无致癌性。有证据提示缺乏致癌性的结论仅限于现有研究所涵盖的物种、肿瘤部位、暴露年龄及暴露条件和水平。

1.3  分级描述

IARC综合分析所有致癌资料的证据类别和强度，对特定物质的人类致癌性进行全面评估，最终将致癌危害分成3组（4类）：

1.3.1  第 1 组，对人类致癌（carcinogenic to humans）

只要有足够证据表明某物质对人类有致癌性，即适用此类别。此外，当强有力的证据表明，该物质在暴露人群中具有致癌物的关键特性，且在实验动物中也具有充分的致癌性证据时，也可适用此类别。

1.3.2  第 2A 组，很可能对人类致癌（probably carcinogenic to humans）

当至少进行了下列三项评估中的两项评估，且至少一项涉及人类暴露或人类组织或细胞时，通常适用此类别：（1）人类致癌性证据有限；（2）实验动物致癌性证据充分；（3）有力的证据表明该物质具有致癌物的关键特性。此外，基于作用机制方面的考虑，如果强有力的证据表明该物质属于已有一个或多个成员归入第 1 组或第 2A 组的一类物质，则通常适用此类别。

1.3.3  第 2B 组，可能对人类致癌（possibly carcinogenic to humans）

当仅进行了以下一项评估时，通常适用此类别：（1）人类致癌性证据有限；（2）实验动物致癌性证据充分；（3）有力的证据表明该物质具有致癌物的关键特性。该类别的证据可仅基于实验动物的研究，不要求有来源于人类暴露或人类组织细胞的充分机制信息。

1.3.4  第3组，不能对人类致癌性进行分类（not classifiable as to its carcinogenicity to humans）

不属于任何其他组的物质通常被归入此类。该评价并不能确定某物质无致癌性或总体安全，而通常意味着该物质致癌潜力未知，且在研究方面存在重大空白。如果证据表明该物质不具有致癌性，即对人类和实验动物均不致癌，或对实验动物不致癌，且在人类癌症相关研究中有强烈的负性机制证据，则可在评价中加上一句话，以表征对该物质进行了充分研究，但未发现致癌活性证据。 

2  EPA致癌物分级

EPA于1976年发布了第1版评估物质对人类潜在致癌性的指导原则。1986年，EPA更新指南，采用六类字母加数字的分类系统（A、B1、B2、C、D和E）来表征物质对人类的潜在致癌程度。1996年，EPA发布“拟议的致癌物风险评估指南”，采用描述性短语和证据权重的方法对致癌潜力进行分类和评估。证据权证是表征可用数据在多大程度支持一种物质能对人类造成不良健康影响的假设的方法体系。该方法考虑了所有的科学信息，更强调对肿瘤发生过程中作用模式（Mode of Action，MOA）的理解，以减少对危害可能性描述的不确定性。到1999年，与致癌物有关的科学有了长足的发展。EPA发布了指南草案，在评估潜在致癌性时继续侧重危害表征、剂量反应评估、暴露评估和风险表征的讨论及MOA的使用。此外，该草案还包括对儿童风险的考虑，以及对数据数量和充分性等其他问题的处理等。2005年3月，EPA发布了最终《致癌风险评估指南》，取代了之前所有评估方法。

2.1  分级描述

目前EPA采用的有关特定物质对人类致癌潜能结论的描述分为五类。

2.1.1  对人类致癌（carcinogenic to humans）

表明有充分的人类致癌证据，它涵盖了不同的证据组合：（1）可信的流行病学证据表明人类暴露与癌症之间存在因果关系。（2）该描述词可能同样适用于流行病学证据较少，而通过其他方面进一步加强证明的情况。满足以下所有条件时可适用该类别：（a）有充分的证据表明，人类暴露与癌症或该物质MOA的关键前体事件之间存在关联，但不足以构成因果关联，且（b）在动物身上有广泛的致癌性证据，且（c）确定了动物致癌MOA和相关关键前体事件，以及（d）强有力的证据表明，动物癌症反应前发生的关键前体事件也将在人类中发生并发展为肿瘤。

2.1.2  很可能对人类致癌（likely to be carcinogenic to humans）

当证据权重足以证明对人类有致癌性但达不到“对人类致癌”的水平时，适用此描述词。相关支持数据可包括：（1）该物质的人类暴露与癌症之间存在合理联系（但不是绝对的因果关系），在大多数情况下有一些支持性的生物学、实验证据，但不一定是来自动物实验的致癌性数据；（2）在一个以上物种、性别、品系、部位或暴露途径的动物实验中检测呈阳性，有或没有人类致癌性证据的物质；（3）一项阳性肿瘤试验，除结果具有统计显著性外，还引起了其他生物学关注，如恶性程度高、发病年龄早；（4）在单个实验中罕见的动物肿瘤反应被认为与人类有关；或（5）一项阳性肿瘤研究得到了其他证据支持，如人类暴露与癌症之间存在合理关联（但不是绝对的因果关系），或有该物质或其重要代谢物导致已知与肿瘤形成的相关事件的证据（如DNA反应性或对细胞生长控制的影响）。

2.1.3  证据提示潜在致癌性（suggestive evidence of carcinogenic potential）

当相关数据提出了对人类潜在致癌作用的关注，但不足以得出有力结论时，适用此描述词。该描述词涵盖了与不同致癌关注水平相关的系列证据，从对一种物质进行唯一试验的阳性癌症结果，到单个阳性癌症试验结果及其他物种阴性试验结果等。具体例子包括：（1）在单个动物或人体研究中可能观察到无统计学意义的肿瘤发病率的小幅增加，但并未达到描述词“很可能对人类致癌”的证据权重。该研究通常不会与同一人群或实验系统中同等质量的其他研究相矛盾；（2）在高本底率的动物品系、性别中观察到肿瘤的小幅增加，且有不充分的证据表明观察到的肿瘤可能是由导致背景肿瘤的内在因素所致，而不是被评估物质所引发。在这种情况下，要解释肿瘤不是由于被评估物质所引起的理由；（3）试验中阳性反应证据的权重、设计或操作限制了得出可信结论（但不会导致试验致命缺陷），但其致癌潜力被其他证据（如结构-活性关系）所加强；或（4）仅在一个剂量组出现统计学上的显著增加，但在另一种剂量下没有显著反应，也没有总体趋势。

2.1.4  评估潜在致癌性的信息不足（inadequate information to assess carcinogenic potential）

当可用数据不足以应用其他任意一个描述词时，则此描述词适用。通常更多的研究有望提供进一步的见解。具体例子包括：（1）很少或没有相关信息；（2）证据相互矛盾，有些研究提供了致癌性的证据，而其他相同性别和品系动物的同等质量的研究则是否定的。不同的结果，即某些研究中的阳性结果和一个或多个不同实验系统中的阴性结果，但彼此并不构成相互矛盾的证据。根据证据的总体权重，不同的结果可被视为暗示性证据或可能的证据；（3）对于描述词“不太可能对人类致癌”来说，负面结果不够充分有力。

2.1.5  不太可能对人类致癌（not likely to be carcinogenic to humans）

当根据可用数据能充分确认某物质不会引起人类危害相关问题时，适用于此描述词。在某些情况下，当有强有力的一致性证据表明实验动物所有MOA在人体上均无作用时，在实验动物上可以有阳性结果。在其他情况下，在人类和动物上都有令人信服的证据表明该物质不致癌。该判断可基于以下数据：（1）在至少两个适当动物物种上进行的，经过精心设计和良好实施的试验，表明对雌雄动物均无致癌作用（在没有其他动物或人类数据表明可能致癌的情况下）；（2）有说服力的广泛实验证据表明，在动物中观察到的唯一致癌作用与人类无关；（3）有说服力的证据表明特定的暴露途径不太可能产生致癌作用；（4）有说服力的证据表明，致癌作用不太可能在低于规定的剂量范围下发生。需要注意的是，上述关于描述词选择的例子只是说明性的，而不是完整的清单，MOA等附加信息都可能改变示例中描述词的选择。

2.2  意义和应用

EPA通常将表达特定物质对人类致癌潜能结论的“描述词”，置于证据权重叙述的第一句。证据权重叙述是关于一种物质对人类致癌潜力及其表达条件特点的简短摘要，属危害评估的一部分。证据权重叙述列出对理解危害有关键作用的信息和数据质量、数量和类型，以及癌症表达所需的暴露条件或暴露人群特征等，以确定一种物质是否以及在何种条件下可能导致人类癌症，如结论在多大程度上是基于人类暴露、动物实验、两者的某种组合或其他数据而得出的，MOA是否仅在达到最小剂量或最短持续时间才发生等。这说明EPA致癌分级描述考虑了暴露或剂量的因素。

因此，对描述词的选择不能简化为某个公式，每个描述词都可能适用于各种潜在数据集。特别是当某物质的作用因剂量或暴露途径而不同时，可以使用多个描述词。例如一种物质可能通过一种暴露途径“对人类致癌”，而通过另一种不被吸收的暴露途径“不太可能致癌”。同样，一种物质在某特定剂量以上可能“很可能致癌”，而在该剂量以下由于不会发生肿瘤形成的关键事件所以“不太可能致癌”。

3  欧盟致癌物分级

2008年12月16日，欧洲议会和理事会发布（EC）第1272/2008号《关于物质和混合物分类、标签和包装的法规》，在欧盟执行联合国全球化学品统一分类和标签制度（GHS）。法规中，致癌物是指诱发癌症或增加其发生率的物质或物质混合物。除非有确凿的证据表明肿瘤形成的机制与人类无关，否则在对动物进行的良好实验研究中，诱发良性和恶性肿瘤的物质也被认为是推测或可疑人类致癌物。

3.1  致癌物分级

第1类已知或推测的人类致癌物（known or presumed human carcinogens），又分为1A类和1B类。1A类为已知对人类具有致癌作用（known to have carcinogenic potential for humans），该分类主要基于人类证据，即通过人类研究建立了某种物质暴露与人类癌症发生的因果关系。1B类为推测对人类具有致癌作用（presumed to have carcinogenic potential for humans），该分类主要基于动物证据，即充足的动物实验证据表明对动物致癌。

第2类可疑人类致癌物（suspected human carcinogens），将一种物质归入第2类是根据从人类和/或动物研究中获得的证据进行的，但这些证据不足以将该物质归入第1A或1B类。

3.2  致癌物分级的依据

为了将具有人类癌症潜能的物质归入相应类别，需考虑所有可靠的研究证据、证据强度和其他相关信息。研究证据包括经同行评审已发表的研究和其他可接受的数据。证据强度涉及人类和动物研究中肿瘤的计数及其统计显著性水平的确定等。欧盟法规采用了IARC关于术语“充足”和“有限”的定义。许多其他因素，如与具有充分致癌性证据的物质的结构相似性（某些情况下，可以根据结构类似物及重要代谢物等数据，将未经致癌性试验的物质归为1A、1B 或2类），暴露途径和过量毒性的混杂效应等也会影响物质对人类致癌危害的总体可能。 

4  草甘膦致癌分级与评估

4.1  IARC关于草甘膦的致癌评价

草甘膦是一种全球广泛使用的广谱灭生性除草剂。2015年3月，IARC发布评价结论，将草甘膦、二嗪磷、马拉硫磷等农药划分为2A类致癌物。草甘膦分类依据为充分的实验动物致癌证据，有限的人类非霍奇金氏淋巴瘤证据，及独立的遗传毒性和氧化应激等机制证据。此结论一发布，就在全球范围内掀起轩然大波，引发国际社会对草甘膦高度关注和热烈讨论。

4.2  农药残留联席会议（JMPR）对草甘膦的致癌评价

JMPR是联合国粮农组织（FAO）和WHO共同管理的国际农药专家咨询机构。JMPR于1986年、1997年、2004年和2011年分别对草甘膦毒理学进行了专业审查，认为草甘膦没有遗传毒性、繁殖毒性和致畸性，无致癌作用，按照推荐的方法使用草甘膦，不会造成公共健康风险。

IARC将草甘膦列入“2A”类致癌物后，JMPR于2016年对草甘膦进行了重新评估。JMPR综合评价认为，草甘膦对大鼠不致癌，但不能排除很高剂量下对小鼠致癌的可能性。鉴于草甘膦在人类相关剂量下对啮齿动物无致癌潜力，且哺乳动物经口染毒无遗传毒性，结合职业暴露的流行病学数据，草甘膦不太可能通过膳食摄入对人类产生致癌风险。

4.3  EPA关于草甘膦的致癌性评价

历史上EPA对草甘膦潜在致癌性进行过若干次评估。鉴于雄性小鼠肾脏肿瘤，1985年EPA将草甘膦归类为C组“可能的人类致癌物”。1986年，美国《联邦杀虫剂、杀菌剂与杀鼠剂法案》科学顾问小组确定有关雄性小鼠肾脏肿瘤的结论是模棱两可的（仅观察到腺瘤的增加，且无统计显著性），推荐将草甘膦归为D组“不能归类为人类致癌物”，并建议发布数据要求，对大鼠和/或小鼠进行进一步研究。根据新提交的两份大鼠致癌性研究报告，1991年EPA农药项目办公室健康影响组（HED）癌症同行评议委员会按照1986年致癌物风险评估指南草案，对草甘膦致癌性进行了第二次同行评议，并将其归类为E组“有证据对人类不致癌”。2015年9月，HED的癌症评估审查委员会根据2005年最新《致癌物风险评估指南》，对草甘膦致癌性进行了第三次审查，重新评估了包括登记者提交的试验和公开文献等当时可获得的草甘膦相关数据，将草甘膦归类为“不太可能对人类致癌”的化合物。IARC将草甘膦列入“2A”类致癌物后，EPA再次对草甘膦致癌性进行了评估。2017年12月，EPA发布草甘膦人类健康风险评估草案，仍然认为草甘膦“不太可能对人类致癌”。

4.4  欧盟关于草甘膦的致癌性评价

在农药有效成分草甘膦延续审批的同行评议过程中，EFSA收到欧盟委员会关于核查草甘膦致癌性评估结果的补充要求。为此，主审国德国对IARC草甘膦专著进行了审查，并于2015年8月起草了致癌评估附录供同行评议。

同行评议认为，有多种原因可以解释不同专家组的分歧。首先，IARC不仅评估了草甘膦原药，而且还评估了其制剂的致癌性。由于一些已发表的有关制剂的体内、外遗传毒性试验（不符合GLP或OECD指南）结果均呈阳性，还应进一步考虑制剂的毒性问题。其次，在实验动物研究方面，IARC未评估欧盟同行评议采用的5项小鼠试验中的3项和9项大鼠试验中的3项，IARC和欧盟对动物致癌试验结果的统计分析和对历史对照数据的使用及解读也不同。由于配对比较研究缺乏统计学意义，多个动物研究缺乏一致性，发病率仅在达到或超过极限剂量时略有增加，缺乏癌前病变和/或处于历史对照范围内，绝大多数专家确认草甘膦在大鼠或小鼠中没有致癌证据。人类流行病学研究方面，大多数专家得出草甘膦制剂与非霍奇金淋巴瘤关联证据非常有限的结论。草甘膦与癌症之间的因果关系或明确的关联关系总体没有定论。

2015年EFSA根据欧盟第（EC）1272/2008号法规得出与IARC相反结论，草甘膦不太可能对人类造成致癌危害，且证据不支持按现有标准进行致癌分类。2017年欧洲化学品管理局（ECHA）风险评估委员会也做出结论，现有的科学证据不符合将草甘膦归类为致癌物、诱变剂或生殖毒物的标准。 

5  启示

从草胺膦案例看，农药致癌性分级与评估是一项复杂艰巨的任务，致癌分级标准和原则，被评估试验或数据范围，统计方法的选择及对结果生物学意义的解读等都会对评价结论产生影响。

5.1  危害与风险

从致癌分级的角度比较发现，IARC将草甘膦划分为“2A组，很可能对人类致癌”是基于危害识别做出的结论，即草甘膦是否具有引起人类癌症的固有属性。由于人类对某种物质的暴露水平可能普遍偏低，以及人群暴露水平的未知性，即使在人类致癌风险很低的情况下，IARC也会通过评估确定一种物质是否为癌症危害。IARC不审查其他机构考虑的定量风险特征，将剂量-反应关系外推到现有数据之外（例如暴露水平很低或从实验动物推导到人）也不在其研究范围。

然而，除IARC以外的其他机构基于致癌性的风险评估，一般都将确定某物质引发人类癌症风险程度的大小作为致癌分级评估的目的。例如，EPA虽然将草甘膦归为“不太可能对人类致癌”的化合物，但其依据可以是“有力证据表明，致癌作用不太可能在低于规定的剂量范围下发生”。该分级考虑了剂量或暴露水平的因素，一定程度导致了与IARC最终结论的差异。又如JMPR认为草甘膦不可能通过膳食摄入对人类产生致癌风险，该结论也是强调了风险而非危害。EFSA则既从风险的角度表明“草甘膦不太可能对人类造成致癌危害”，又说明了现有证据不支持对其致癌属性进行危害分类。

5.2  机制研究

5.2.1  MOA与有害结局路径（adverse outcome pathway, AOP）

EPA采取证据权重的方法来确定物质致癌性，并强调对肿瘤发生过程中MOA的理解。MOA是一个广泛使用的研究物质致癌机制的方法，该方法将物质暴露与不良反应之间的过程细分为一系列假设的关键事件。本世纪初，这种基于途径的方法又进一步发展成最新的AOP概念框架。MOA与AOP都要求用证据权重的方式来总结评估研究数据，使其能透明、有效地用于决策。

AOP描述了从直接分子起始事件发展到与风险评估相关的，有机体生物学水平有害结局之间合理关联的现有知识。它将毒性事件按发展过程分为分子起始事件、关键事件和有害结局三类，并强调用逻辑推理来确定这些毒性事件的前后关系。AOP概念弥补了术语作用机制和作用模式MOA的不足。作用机制是对导致有毒结局的一连串事件的完整详细理解，然而实践中通常仅用来描述起始事件和有害结局间部分生物反应。MOA虽然能帮助理解起始事件与有害结局间的主要或一些联系，但很少与二者都结合起来，对比之下，AOP更强调从分子、个体乃至种群水平对各个毒性事件的推演。完全开发的基于机制的AOP将满足作用机制的定义；如果机制细节未知，则AOP可视为与MOA概念类似。

然而，构成MOA和AOP共同理论基础的假设关键事件，本质上受限于当前对疾病过程的理解。随着生物知识的发展，假设的关键事件和MOA/AOP可能被证明是不正确或不完整的。将过多资源集中在一种偏好机制的研究分析上，会不可避免排斥其他数据，从而导致偏差。

5.2.2  致癌物KCs

IARC采取致癌物KCs的方法对致癌机制进行评估，该方法以人类致癌物的10种KCs作为基础，搜索、组织和评估支持癌症危害识别的机制证据。由于KCs是基于对已知致癌物相关特征的经验观察而来的，因而被认为是一种替代MOA的强大新方法。美国国家科学院在2017年发表的关于“利用21世纪科学改进风险相关评估”的报告中指出，KCs方法“避免了对特定路径和假设的狭隘关注，提供了对机制证据广泛而全面的考虑。目前，IARC已成功应用该方法对30多种物质的致癌性进行了评估。

致癌物KCs评估研究也存在一些挑战，主要是一般试验数据，特别是来自大型毒性测试计划的新型高通量数据通常对KCs没有足够的覆盖。开发和清楚描述与每个KC相关的毒理学和生物标志终点；制定敏感和特定的KC文献检索词，改善对致癌机制数据的系统搜索和评估；开发“有力”的证据实例，促进评估一致性；探索整合各KC证据的方法（例如，一个KC的证据足以导致整个癌症危害分类的任何变化，以及是否需要其他特定KC证据）等将进一步以提高对人类致癌物鉴定水平。

5.2.3  其他方法

其他系统性癌症机制研究方法还有癌症标志研究和机制信息收集等。癌症标志法将持续增殖信号、逃避生长抑制因子和抵抗细胞死亡等8种癌症标志组织起来，构成理解癌症发生发展的逻辑框架，并发现肿瘤组织通过招募正常细胞，建立“肿瘤微环境”来促进这些标志的获得。癌症标志法扩大了对癌症机制的考虑范围，但由于相关标志在致癌结束时才有明显表现，因而可能无法完全捕捉到在癌症发展早期或短暂发生的重要作用机制。

综上所述，充分了解不同机构关于致癌物的分级标准、原则和程序，掌握癌症机制的研究方法是正确理解评估结果和开展进一步评价的必要前提，应避免从致癌分级描述的字面意义做出物质是否致癌的论断。倪志晶等从流行病学研究、动物实验研究和其他致癌性证据三个方面，对IARC与EPA关于草甘膦致癌性的评估报告进行了对比，指出引用的文献不同或不同的数据分析方法导致了结论差异。对于草甘膦究竟是否具有致癌性，确切的结论还有待更多研究进行进一步探索。

目前，我国已经建立了比较成熟的农药致癌性毒理学试验方法，但在致癌物分级评估领域仍有空缺。未来要继续跟踪国际组织、有关国家管理动态，建立机构间、政企间合作交流机制。在开展具体农药品种致癌性评价时，广泛收集可用数据，在充分理解致癌理论机制的基础上，利用流行病学、统计学和毒理学等知识科学研判，为提出合理可行的农药再评价管理措施提供可靠技术支撑。