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BSM CHEMICAL IMPORT & EXPORT CO.,LTD.

巴斯夫新型除草剂苯唑草酮的研究开发现状

2020-07-28
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作者:韩宏特 ,戴尚威 ,董坤 ,储明明  ,王益锋


1  概述


1.1  苯唑草酮的特点       

苯唑草酮(topramezone)又称苯吡唑草酮,是巴斯夫公司开发的一种新型高选择性苯甲酯吡唑酮类除草剂,具有高安全性、优良选择性、广谱杀草活性、时效长和兼容性强等特点,安全性高于硝磺草酮和烟嘧磺隆,是安全性最高的玉米地除草剂,也是对哺乳动物毒性最小的除草剂之一。       

苯唑草酮防治一年生禾本科杂草如马唐、稗草、野稷、狗尾草、牛筋草、异型莎草等,阔叶杂草如苋、藜、田旋花、苘麻、蓼、龙葵、野芥、鸭跖草等,施药后 2~5 d杂草出现白化症状,一周左右陆续死亡。苯唑草酮对于玉米田中常见的抗性杂草如马唐、狗尾草、田旋花等的防治效果与其施药量关系密切,随着施药量的增加,其对杂草的防治效果增加。当30%苯唑草酮悬浮剂以60.48 g/hm2 施用15 d后,对马唐、狗尾草和田旋花的除草效果分别可达94.05%、98.72%和90.28%。刘君良等从常规玉米品种、甜玉米、糯玉米、青饲玉米和爆裂玉米5大类玉米品种中挑选了10种玉米(丹玉88号、泰玉2号、五岳19号、鲁糯6号、鲁白糯1号、西星黑糯1号、花糯1号、甜玉米、鲁爆1号、饲玉7号)为代表进行了苯唑草酮的安全性研究,结果显示,33.6%苯唑草酮悬浮剂以 50.4 g a.i./hm2施用15 d后对玉米株高的抑制率最高为3.89%(饲玉7号),最低为-7.56%(丹玉88号);对玉米鲜重的抑制率最高为12.35%(饲玉7号),最低为-3.08%(甜玉米),并且除草效果优于对照硝磺草酮和烟嘧磺隆。


1.2  苯唑草酮的理化性质      


 苯唑草酮的IUPAC名:4-[3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲基磺酰基]-1-甲基-5-羟基-1H-吡唑。CAS号:210631-68-8,分子式:C16H17N3O5S,相对分子质量:363.39。其化学结构式如下:


     

 

苯唑草酮原药(97%)外观为白色粉末状。密度(20℃):1.13 g/cm3;熔点:220.9~222.2℃;蒸气压(25℃):3.8×10-12 mmHg。溶解度:水(20℃,pH 3.1)510 mg/L;有机溶剂(g/L,20℃ ):二氯甲烷25~29,DMF 114~133,丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正庚烷、异丙醇、甲醇、正辛醇、甲苯<10。


1.3  苯唑草酮的毒性       


苯唑草酮对哺乳类动物、鸟类、鱼类、微生物、昆虫等低毒,但对藻类有一定的毒性,其毒性数据见表1和表2。


表1  苯唑草酮毒性数据

 

表2  苯唑草酮生态毒性数据

 

2  苯唑草酮的作用机制      


苯唑草酮属于对羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)抑制剂型除草剂。HPPD催化对羟基苯基丙酮酸(HPPA)的氧化使其形成尿黑酸(HGA),而尿黑酸是形成生育酚和质体醌的芳香前体,尿黑素进一步发生脱羧、聚戊二烯基化和烷基化合成生育酚和质体醌。此过程被抑制,意味着担负光合作用电子传递使命的生育酚和质体醌无法合成。另外在类胡萝卜素的合成过程中,质体醌是八氢番茄红素去饱和酶催化作用的必要辅助因子,因此质体醌的减少会影响类胡萝卜素的合成。作为光吸收体和光合系统的保护物,类胡萝卜素的缺失,会导致植物茎组织中叶绿素和光合膜氧化降解,最终杂草白化死亡。


3  苯唑草酮的市场及登记情况     


目前,苯唑草酮在世界多个国家都有登记,在中国登记的产品为33.6%苯唑草酮悬浮剂,商品名为苞卫;在德国登记的商品名为Clio;在加拿大登记的商品名为Impact。从中国农药信息网提供的登记信息来看,国内目前共有8家公司对苯唑草酮进行了登记,但是苯唑草酮原药的登记只有巴斯夫公司一家。随着一段时间的发展,苯唑草酮的市场已经打开,并日渐成熟,市场规模从2014年的0.95亿美元增长到2017年的1.24亿美元,使用量也从2014年的114.59 t增长到2017年的363.80 t,增长率为217.5%。受到全球玉米价格低迷的影响,2018年的市场规模有所下降。鉴于苯唑草酮的优势,其正在成为玉米地除草剂中的佼佼者,使用量正快速增长,但是原药产能不足和价格过高是制约其市场规模的要素,苯唑草酮在中国的专利已经到期,国内有多家企业已着手开发此产品。


4  苯唑草酮的合成路线     

  

关于苯唑草酮的合成,目前国内外报道的方法主要有两种,分别是CO插羰法和羧基酰氯化成酯后重排法。


4.1  CO插羰法       


巴斯夫公司使用CO插羰法合成了苯唑草酮,总的反应式见图1。


 

图1  CO插羰法       

专利中涉及关键中间体3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑(Ⅶ)的合成路线共有两种,分别是以3-硝基邻二甲苯和2,3-二甲基苯胺为起始原料。     


  (1)以3-硝基邻二甲苯为起始原料的反应式见图2。

 

图2  关键中间体合成路线1      

3-硝基邻二甲苯(2-Ⅰ)经肟化合成2-甲基-6-硝基苯甲醛肟(2-Ⅱ),再原位生成氧化腈与乙烯发生1,3-偶极环加成反应生成3-(2-甲基-6-硝基苯)-4,5-二氢化异噁唑(2-Ⅲ),然后硝基进一步加氢还原成氨基,再通过重氮化反应将氨基转换成甲硫基生成3-(2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4,5-二氢化异噁唑(2-Ⅴ)。在此基础上溴化得到3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4,5-二氢化异噁唑(2-Ⅵ),最后通过氧化反应得到上述关键中间体(Ⅶ)。      


(2)以 2,3-二甲基苯胺为起始原料的反应式见图3。


 图3  关键中间体合成路线2     

2,3-二甲基苯胺(3-Ⅰ)经重氮化反应将氨基置换为甲硫基,再经溴化、氧化、肟化和1,3-偶极环加成反应制备了关键中间体3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑(Ⅶ)。      


巴斯夫公司的合成路线原料易得,处理较方便且收率较高,但是也存在着一些不足之处,比如需要贵金属钯、等质量的Cu粉作催化剂,需要溴水、二甲基硫醚等腐蚀性、恶臭试剂,需要CO气体高压加热条件,“三废”量大等,各步骤具有较大优化空间。


4.2  羧基酰氯化成酯后重排法      


(1)曹达公司在专利中提出图4合成路线。

 

图4  曹达公司合成路线   


在该合成路线中,原料2,3-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(4-Ⅰ)难以得到,需以2,3-二甲基苯胺经一系列复杂反应制得,另外其中还涉及柱层析提纯,总收率较低仅为5%左右,且成本较高,不适合大规模生产。       


(2)海利尔公司通过碘仿反应制备了苯唑草酮关键中间体,具体反应式如图5所示。

 

图5  海利尔公司合成路线    

 该方法通过乙酰化、碘仿反应生成3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氢化异噁唑(4-Ⅵ),最后通过和1-甲基-5-羟基吡唑的缩合重排制得苯唑草酮。其中省去了溴化、CO气体插羰反应步骤,具有一定的工业化前景。    


(3)中国药科大学也提供了一种缩合重排制备苯唑草酮的方法,其反应式如图6所示。


 

图6  中国药科大学合成路线       

此方法的创新点是在关键中间体 3-(2-甲基-6-甲硫基苯甲酸)-4,5-二氢化异噁唑(6-Ⅶ)的合成中,使用正丁基锂进行卤锂交换后再与CO2 反应制得。该合成路线收率较高,同时避免了溴水、贵金属钯、CO 的使用,但正丁基锂的使用使大规模生产存在一定风险。    


(4)安徽久易公司在上述合成路线的基础之上,进行了一些创新,反应式如图7。

 

图7  安徽久易合成路线      

可以看出该合成路线的改进在于取消了溴化步骤,在甲硫基化之后使用正丁基锂进一步醛基化,然后通过氧化反应合成了3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氢化异噁唑(4-Ⅵ)。该合成路线较中国药科大学提供的合成路线收率有所提高,但其缺点也依然存在。  

   

安徽久易公司还通过格氏反应合成了关键中间体3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氢化异噁唑,反应式如图8所示。

 

图8  安徽久易格氏反应合成路线 


将 3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑(Ⅶ)制成格氏试剂,再与CO2反应合成3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氢化异噁唑(4-Ⅵ),进而制备苯唑草酮。     


(5)湖南海利公司也提出了一条由格氏反应制备重要中间体的合成路线,反应式如图9所示。

 图9  湖南海利合成路线

与上述合成路线不同的是,该合成路线设计了新的中间体N,5-二甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(9-Ⅰ),使其与3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑(Ⅶ)格氏试剂反应合成了[3-(4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-甲基磺酰基-2-甲苯基](5-甲氧基-1-甲基吡唑-4-基)甲酮(9-Ⅱ),再经氧化、去甲基化最终合成苯唑草酮。该合成路线在新的中间体的合成过程中需要增加反应步骤,且涉及多步保护、脱保护过程,工艺过程较为繁琐。


5  苯唑草酮的应用      


朱卫品等的研究结果表明,30%苯唑草酮悬浮剂以每公顷用量300 mL以上,兑水450 kg,均匀喷雾,除草效果为最佳,持续期较长。陈正州的研究结果表明,33.6%苯唑草酮悬浮剂,以90~270 mL/hm2进行茎叶均匀喷雾,对小叶龄(3~4 叶期)和大叶龄(7~8 叶期)禾本科杂草旱稗、马唐,以及阔叶杂草如青葙、田旋花、马齿苋等,均有非常好的防治效果。潘森林等对苯唑草酮在甜玉米上的应用做了相关研究,研究结果表明,30%苯唑草酮悬浮剂对于玉米地中的常见杂草如马唐、稗草、反枝苋、麻糖、马齿苋的防治效果可达到90%,但不同甜玉米品种对苯唑草酮的耐药性存在差异,个别甜玉米品种如中甜8号和正甜68对苯唑草酮较为敏感,这可能与玉米的基因型有关。通过添加助剂能够增加苯唑草酮的除草效益。张锦伟等的研究结果表明,甲基化植物油(MSO)能显著提高苯唑草酮对狗尾草和苘麻的防治效果。刘小民等研究了植物油类助剂GY-Tmax、矿物油类助剂GY-T12及有机硅类助剂GY-S903对提升苯唑草酮防治禾本科杂草的能力。结果表明,3类助剂均能提升苯唑草酮的除草能力,其中植物油类助剂GY-Tmax的增效最强,有机硅类助剂GY-S903和矿物油类助剂GY-T12分列第二、三位。周丽霞等研究了30%苯唑草酮悬浮剂和多种除草剂混用防治玉米地苗后杂草的效果。结果表明:30%苯唑草酮悬浮剂25.2 g/hm2 和90%莠去津悬浮剂945 g/hm2混合使用对禾本科杂草马唐、狗尾草、牛筋草和阔叶杂草铁苋菜、田旋花、龙葵、藜等的防治效果要高于其与4%烟嘧磺隆悬浮剂30 g/hm2混合使用的效果;与单独使用苯唑草酮悬浮剂相比,降低了苯唑草酮悬浮剂的用量,同时提高了对阔叶杂草的防除效果。


6  结语     


苯唑草酮作为玉米地除草剂市场当中的新宠,有着得天独厚的优势,其用量低,防治效果好,安全性高,兼容性好,有着广阔的市场前景。国内外报道的合成方法大致分为两类:CO插羰法和缩合重排法。部分合成路线具有很大的优化改善空间,并且苯唑草酮国内专利已经到期,国内各研究机构应重点在苯唑草酮合成关键步骤,有毒有害试剂的替换以及“三废”的减量方面集中力量攻克,实现该产品的国产工业化。 


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