巴斯夫新型除草剂苯唑草酮的研究开发现状

作者：韩宏特 ，戴尚威 ，董坤 ，储明明  ，王益锋

1  概述

1.1  苯唑草酮的特点       

苯唑草酮（topramezone）又称苯吡唑草酮，是巴斯夫公司开发的一种新型高选择性苯甲酯吡唑酮类除草剂，具有高安全性、优良选择性、广谱杀草活性、时效长和兼容性强等特点，安全性高于硝磺草酮和烟嘧磺隆，是安全性最高的玉米地除草剂，也是对哺乳动物毒性最小的除草剂之一。       

苯唑草酮防治一年生禾本科杂草如马唐、稗草、野稷、狗尾草、牛筋草、异型莎草等，阔叶杂草如苋、藜、田旋花、苘麻、蓼、龙葵、野芥、鸭跖草等，施药后 2～5 d杂草出现白化症状，一周左右陆续死亡。苯唑草酮对于玉米田中常见的抗性杂草如马唐、狗尾草、田旋花等的防治效果与其施药量关系密切，随着施药量的增加，其对杂草的防治效果增加。当30%苯唑草酮悬浮剂以60.48 g/hm2 施用15 d后，对马唐、狗尾草和田旋花的除草效果分别可达94.05%、98.72%和90.28%。刘君良等从常规玉米品种、甜玉米、糯玉米、青饲玉米和爆裂玉米5大类玉米品种中挑选了10种玉米（丹玉88号、泰玉2号、五岳19号、鲁糯6号、鲁白糯1号、西星黑糯1号、花糯1号、甜玉米、鲁爆1号、饲玉7号）为代表进行了苯唑草酮的安全性研究，结果显示，33.6%苯唑草酮悬浮剂以 50.4 g a.i./hm2施用15 d后对玉米株高的抑制率最高为3.89%（饲玉7号），最低为-7.56%（丹玉88号）；对玉米鲜重的抑制率最高为12.35%（饲玉7号），最低为-3.08%（甜玉米），并且除草效果优于对照硝磺草酮和烟嘧磺隆。

1.2  苯唑草酮的理化性质      

 苯唑草酮的IUPAC名：4-[3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲基磺酰基]-1-甲基-5-羟基-1H-吡唑。CAS号：210631-68-8，分子式：C16H17N3O5S，相对分子质量：363.39。其化学结构式如下：

苯唑草酮原药（97%）外观为白色粉末状。密度（20℃）：1.13 g/cm3；熔点：220.9～222.2℃；蒸气压（25℃）：3.8×10-12 mmHg。溶解度：水（20℃，pH 3.1）510 mg/L；有机溶剂（g/L，20℃ ）：二氯甲烷25～29，DMF 114～133，丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正庚烷、异丙醇、甲醇、正辛醇、甲苯＜10。

1.3  苯唑草酮的毒性       

苯唑草酮对哺乳类动物、鸟类、鱼类、微生物、昆虫等低毒，但对藻类有一定的毒性，其毒性数据见表1和表2。

表1  苯唑草酮毒性数据

表2  苯唑草酮生态毒性数据

2  苯唑草酮的作用机制      

苯唑草酮属于对羟基苯基丙酮酸双氧化酶（HPPD）抑制剂型除草剂。HPPD催化对羟基苯基丙酮酸（HPPA）的氧化使其形成尿黑酸（HGA），而尿黑酸是形成生育酚和质体醌的芳香前体，尿黑素进一步发生脱羧、聚戊二烯基化和烷基化合成生育酚和质体醌。此过程被抑制，意味着担负光合作用电子传递使命的生育酚和质体醌无法合成。另外在类胡萝卜素的合成过程中，质体醌是八氢番茄红素去饱和酶催化作用的必要辅助因子，因此质体醌的减少会影响类胡萝卜素的合成。作为光吸收体和光合系统的保护物，类胡萝卜素的缺失，会导致植物茎组织中叶绿素和光合膜氧化降解，最终杂草白化死亡。

3  苯唑草酮的市场及登记情况     

目前，苯唑草酮在世界多个国家都有登记，在中国登记的产品为33.6%苯唑草酮悬浮剂，商品名为苞卫；在德国登记的商品名为Clio；在加拿大登记的商品名为Impact。从中国农药信息网提供的登记信息来看，国内目前共有8家公司对苯唑草酮进行了登记，但是苯唑草酮原药的登记只有巴斯夫公司一家。随着一段时间的发展，苯唑草酮的市场已经打开，并日渐成熟，市场规模从2014年的0.95亿美元增长到2017年的1.24亿美元，使用量也从2014年的114.59 t增长到2017年的363.80 t，增长率为217.5%。受到全球玉米价格低迷的影响，2018年的市场规模有所下降。鉴于苯唑草酮的优势，其正在成为玉米地除草剂中的佼佼者，使用量正快速增长，但是原药产能不足和价格过高是制约其市场规模的要素，苯唑草酮在中国的专利已经到期，国内有多家企业已着手开发此产品。

4  苯唑草酮的合成路线     

关于苯唑草酮的合成，目前国内外报道的方法主要有两种，分别是CO插羰法和羧基酰氯化成酯后重排法。

4.1  CO插羰法       

巴斯夫公司使用CO插羰法合成了苯唑草酮，总的反应式见图1。

图1  CO插羰法       

专利中涉及关键中间体3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑（Ⅶ）的合成路线共有两种，分别是以3-硝基邻二甲苯和2,3-二甲基苯胺为起始原料。     

  （1）以3-硝基邻二甲苯为起始原料的反应式见图2。

图2  关键中间体合成路线1      

3-硝基邻二甲苯（2-Ⅰ）经肟化合成2-甲基-6-硝基苯甲醛肟（2-Ⅱ），再原位生成氧化腈与乙烯发生1,3-偶极环加成反应生成3-(2-甲基-6-硝基苯)-4,5-二氢化异噁唑（2-Ⅲ），然后硝基进一步加氢还原成氨基，再通过重氮化反应将氨基转换成甲硫基生成3-(2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4,5-二氢化异噁唑（2-Ⅴ）。在此基础上溴化得到3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4,5-二氢化异噁唑（2-Ⅵ），最后通过氧化反应得到上述关键中间体（Ⅶ）。      

（2）以 2,3-二甲基苯胺为起始原料的反应式见图3。

 图3  关键中间体合成路线2     

2,3-二甲基苯胺（3-Ⅰ）经重氮化反应将氨基置换为甲硫基，再经溴化、氧化、肟化和1,3-偶极环加成反应制备了关键中间体3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑（Ⅶ）。      

巴斯夫公司的合成路线原料易得，处理较方便且收率较高，但是也存在着一些不足之处，比如需要贵金属钯、等质量的Cu粉作催化剂，需要溴水、二甲基硫醚等腐蚀性、恶臭试剂，需要CO气体高压加热条件，“三废”量大等，各步骤具有较大优化空间。

4.2  羧基酰氯化成酯后重排法      

（1）曹达公司在专利中提出图4合成路线。

图4  曹达公司合成路线   

在该合成路线中，原料2,3-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯（4-Ⅰ）难以得到，需以2,3-二甲基苯胺经一系列复杂反应制得，另外其中还涉及柱层析提纯，总收率较低仅为5%左右，且成本较高，不适合大规模生产。       

（2）海利尔公司通过碘仿反应制备了苯唑草酮关键中间体，具体反应式如图5所示。

图5  海利尔公司合成路线    

 该方法通过乙酰化、碘仿反应生成3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氢化异噁唑（4-Ⅵ），最后通过和1-甲基-5-羟基吡唑的缩合重排制得苯唑草酮。其中省去了溴化、CO气体插羰反应步骤，具有一定的工业化前景。    

（3）中国药科大学也提供了一种缩合重排制备苯唑草酮的方法，其反应式如图6所示。

图6  中国药科大学合成路线       

此方法的创新点是在关键中间体 3-(2-甲基-6-甲硫基苯甲酸)-4,5-二氢化异噁唑（6-Ⅶ）的合成中，使用正丁基锂进行卤锂交换后再与CO2 反应制得。该合成路线收率较高，同时避免了溴水、贵金属钯、CO 的使用，但正丁基锂的使用使大规模生产存在一定风险。    

（4）安徽久易公司在上述合成路线的基础之上，进行了一些创新，反应式如图7。

图7  安徽久易合成路线      

可以看出该合成路线的改进在于取消了溴化步骤，在甲硫基化之后使用正丁基锂进一步醛基化，然后通过氧化反应合成了3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氢化异噁唑（4-Ⅵ）。该合成路线较中国药科大学提供的合成路线收率有所提高，但其缺点也依然存在。  

安徽久易公司还通过格氏反应合成了关键中间体3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氢化异噁唑，反应式如图8所示。

图8  安徽久易格氏反应合成路线 

将 3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑（Ⅶ）制成格氏试剂，再与CO2反应合成3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氢化异噁唑（4-Ⅵ），进而制备苯唑草酮。     

（5）湖南海利公司也提出了一条由格氏反应制备重要中间体的合成路线，反应式如图9所示。

 图9  湖南海利合成路线

与上述合成路线不同的是，该合成路线设计了新的中间体N,5-二甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（9-Ⅰ），使其与3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑（Ⅶ）格氏试剂反应合成了[3-(4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-甲基磺酰基-2-甲苯基](5-甲氧基-1-甲基吡唑-4-基)甲酮（9-Ⅱ），再经氧化、去甲基化最终合成苯唑草酮。该合成路线在新的中间体的合成过程中需要增加反应步骤，且涉及多步保护、脱保护过程，工艺过程较为繁琐。

5  苯唑草酮的应用      

朱卫品等的研究结果表明，30%苯唑草酮悬浮剂以每公顷用量300 mL以上，兑水450 kg，均匀喷雾，除草效果为最佳，持续期较长。陈正州的研究结果表明，33.6%苯唑草酮悬浮剂，以90～270 mL/hm2进行茎叶均匀喷雾，对小叶龄（3～4 叶期）和大叶龄（7～8 叶期）禾本科杂草旱稗、马唐，以及阔叶杂草如青葙、田旋花、马齿苋等，均有非常好的防治效果。潘森林等对苯唑草酮在甜玉米上的应用做了相关研究，研究结果表明，30%苯唑草酮悬浮剂对于玉米地中的常见杂草如马唐、稗草、反枝苋、麻糖、马齿苋的防治效果可达到90%，但不同甜玉米品种对苯唑草酮的耐药性存在差异，个别甜玉米品种如中甜8号和正甜68对苯唑草酮较为敏感，这可能与玉米的基因型有关。通过添加助剂能够增加苯唑草酮的除草效益。张锦伟等的研究结果表明，甲基化植物油（MSO）能显著提高苯唑草酮对狗尾草和苘麻的防治效果。刘小民等研究了植物油类助剂GY-Tmax、矿物油类助剂GY-T12及有机硅类助剂GY-S903对提升苯唑草酮防治禾本科杂草的能力。结果表明，3类助剂均能提升苯唑草酮的除草能力，其中植物油类助剂GY-Tmax的增效最强，有机硅类助剂GY-S903和矿物油类助剂GY-T12分列第二、三位。周丽霞等研究了30%苯唑草酮悬浮剂和多种除草剂混用防治玉米地苗后杂草的效果。结果表明：30%苯唑草酮悬浮剂25.2 g/hm2 和90%莠去津悬浮剂945 g/hm2混合使用对禾本科杂草马唐、狗尾草、牛筋草和阔叶杂草铁苋菜、田旋花、龙葵、藜等的防治效果要高于其与4%烟嘧磺隆悬浮剂30 g/hm2混合使用的效果；与单独使用苯唑草酮悬浮剂相比，降低了苯唑草酮悬浮剂的用量，同时提高了对阔叶杂草的防除效果。

6  结语     

苯唑草酮作为玉米地除草剂市场当中的新宠，有着得天独厚的优势，其用量低，防治效果好，安全性高，兼容性好，有着广阔的市场前景。国内外报道的合成方法大致分为两类：CO插羰法和缩合重排法。部分合成路线具有很大的优化改善空间，并且苯唑草酮国内专利已经到期，国内各研究机构应重点在苯唑草酮合成关键步骤，有毒有害试剂的替换以及“三废”的减量方面集中力量攻克，实现该产品的国产工业化。