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BSM CHEMICAL IMPORT & EXPORT CO.,LTD.

综述-一文了解重磅杀菌剂″丙硫菌唑″

来自分类:行业观点
2019-11-15
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本文作者:华乃震

丙硫菌唑(Prothioconazole)是由拜耳公司开发和创制的脱甲基化抑制剂,据推测该杀菌剂品种是拜耳公司三唑类杀菌剂研究项目长期积累和优化的结果;其化学结构不同于以前的三唑类,属于另外一类新型的三唑硫酮类杀菌剂。丙硫菌唑主要用于防治谷类(如花生、油菜、水稻、小麦、大麦)、豆类、甜菜和大田蔬菜等作物上的众多病害,如对小麦和大麦上的白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等具有很好的防治效果;此外还能防治油菜和花生的土传病害,如菌核病,以及主要叶面疾病,如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑胫病、菌核病和锈病等病害,用药量通常为200 g a.i./hm2。由于丙硫菌唑杀菌谱广,所以其特点为应用范围广、使用时机灵活、植物吸收迅速、有良好的耐雨淋性,且持效期长,这些优点综合在一起成为防治植物病害的新标杆。
 
1、丙硫菌唑市场和特点
 
丙硫菌唑是一种新型的三唑硫酮类杀菌剂,其杀菌广谱、药效高、低毒性、低残留的优点完全适合当代农药产品市场发展的需要。
 
丙硫菌唑2002年在布莱顿会议上报道,2004年首先在英国和德国取得登记和上市,用于谷物和油菜,上市第一年就取得了2400万欧元的销售业绩。丙硫菌唑既有单剂产品Proline®(250g/L丙硫菌唑EC和480g/L丙硫菌唑SC),又有复配产品Fandango®(丙硫菌唑+氟嘧菌酯)。这些产品主要用于茎叶喷雾,使用的作物为谷物和葡萄,尤其在大麦上使用,投放在德国、英国、爱尔兰市场。随后拜耳公司又以复配形式销售丙硫菌唑产品,推出以商品名input®(丙硫菌唑+螺环菌胺)和Madson®(丙硫菌唑+肟菌酯)产品,并于2007年获批在法国上市,这些产品能够有效防治主要包括危害叶片的植物病害,尤其是由叶枯病菌引起的叶斑点病。2008年丙硫菌唑在美国登记,用于花生,商品名Provost®,随后扩大到大豆(在2013年全球大豆杀菌剂市场丙硫菌唑位列第7)。2010年拜耳公司在阿根廷上市了丙硫菌唑+氟嘧菌酯+戊唑醇的三元复配产品Scenic®,同年在英国和德国上市了与联苯吡菌胺的复配产品Aviator Xpro®;2011年拜耳在巴西上市了Fox®(丙硫菌唑+肟菌酯),防治亚洲大豆锈病。2012年拜耳向杜邦种子分公司提供种子处理剂EverGol Energy®(丙硫菌唑+氟唑菌苯胺+甲霜灵),作为种子处理剂,用于大豆。2014年拜耳在印度上市了种子处理剂Raxil Easy®(丙硫菌唑+戊唑醇+甲霜灵),用于防治小麦散黑穗病。2016年拜耳在澳大利亚登记了Aviator Xpro®(丙硫菌唑+联苯吡菌胺),用于芥花。2016年先正达在英国登记了Elatus Era®(苯并烯氟菌唑+丙硫菌唑),次年该产品在德国和爱尔兰取得了登记。2017年拜耳Ascra®(丙硫菌唑+联苯吡菌胺+氟吡菌酰胺)在英国上市,该产品含有两种SDHI成分的杀菌剂,将提供更好的病害防治效果,尤其是对壳针孢菌引起的病害。
 
这时由于某些主要作物的病害对甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂造成的抗性发展,使得用户少有药剂可选;此时基于丙硫菌唑的上述复配产品能够成为抗性处理使用的有效药剂,得以控制叶枯病菌及浸染谷物作物类叶片、茎基和穗部的所有病害,使得丙硫菌唑的产品的应用更受用户的青睐。
 
丙硫菌唑自上市以来,迅速成为全球市场上用户非常喜爱的杀菌剂产品,市场增长非常迅速,上市当年全球销售额达到2400万欧元,第二年2005年就取得1.13亿美元销售额业绩,当时就成为跻身于拜耳公司销售12强产品行列之內。随后,在以后的5年内,丙硫菌唑便迎来了其产品销售上升的黄金时期,成为拜耳公司最具有增长活力的产品之一,并迅速确立了在拜耳公司产品中的领先地位。丙硫菌唑2007年全球销售额达到2.39亿美元,2009年更升至4.21亿美元,同比增长率达32.8%,从2005年~2009年这5年复合年增长率高达69.6%。虽然2010年,由于欧盟和美国的市场的走弱,以及价格竞争等因素,造成丙硫菌唑的全球销售额(3.85亿美元)有所下滑;但自此以后,丙硫菌唑市场便迎来强劲反弹,2011年全球销售额升至5.10亿美元,较上年增长了32.4%,已经超越三唑类杀菌剂龙头老大产品戊唑醇,且在全球杀菌剂销售额中位列第五。2012年销售额更攀升增至6.25亿美元,2013年为7.50亿美元,而2014年更创造出历史上最好水平的纪录,全球销售额高达8.55亿美元,已经占据全球杀菌剂销售额市场第三的地位,见表1所示。
2015年由于全球气候恶劣,整个农药产品都呈现下降趋势,丙硫菌唑也不例外,2015年全球销售额有所下降,但也达到8.00亿美元,位居全球杀菌剂第三(次于嘧菌酯13.05亿美元和吡唑醚菌酯8.50亿美元),而2015年丙硫菌唑在拜耳公司十强产品销售额中位列第一(远超第二位的肟菌酯6.70亿美元和第三位吡虫啉6.20亿美元)。2016年,其全球销售额为7.90亿美元,在全球杀菌剂排行榜中,攀升至第2位,次于嘧菌酯(12.70亿美元),成功超越吡唑醚菌酯(7.65亿美元)。
 
目前丙硫菌唑已在60多个国家上市,各国市场销售大小不一。巴西是丙硫菌唑的最大销售市场,2016年的销售额为2.84亿美元,随后分别为加拿大1.02亿美元、法国0.83亿美元、德国0.76亿美元、英国0.65亿美元、美国0.28亿美元,余者如捷克、波兰和丹麦均为0.10亿美元。
 
在全球各洲地区市场中,欧洲是丙硫菌唑的最大销售市场,2016年的销售额为3.04亿美元;其后为拉丁美洲2.93和北美自由贸易区1.30亿美元;亚洲市场较小,销售额仅为0.12亿美元。
 
丙硫菌唑在谷物上应用最广泛,2016年的销售额为3.71亿美元;其后是大豆,销售额为2.36亿美元;油菜、棉花和玉米的销售额分别为0.82亿美元、0.22亿美元和0.16亿美元。
 
丙硫菌唑与传统的三唑类杀菌剂相比,由于在分子结构中引入硫酮结构,其作用机理是抑制真菌中的前体—羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾醇14位的脱甲基化作用,即脱甲基化抑制剂(DMIs)。不仅具有很好的内吸活性,优异的保护治疗和铲除活性,且持效期长。
 
通过大量的田间试验,结果表明丙硫菌唑比传统三唑类杀菌剂有更广谱的杀菌活性,不仅对防治对象具有良好的生物毒性;而且对使用作物和环境安全,防病治病效果好,而且增产明显。
 
由于硫酮结构的引入,也赋予了丙硫菌唑独特的性能,从而使其销售额迅速攀升至三唑类杀菌剂的前列,并占据拜耳10大产品排行榜的第3位。其销售额大大超过拜耳的草铵膦、戊唑醇和噻虫胺等重要产品。丙硫菌唑是全球农药品种销售额超过5亿美元的、最年轻的重量级产品。 
 
农业部农药检定所环境审评处姜辉处长在2015年“第十届作物保护国际(泰禾论坛)”上作了“农药次新化合物的环境风险分析”的报告。在谈到60个次新化合物“环境风险”的关注点中,因对鱼、大型溞、虾为高(剧)毒的“水生生物风险”;有因对藻、浮萍等高毒的“水生植物风险”;有因土壤难降解、难水解、水解持久性、水中难降解、水中难光解等“环境残留风险”;有因对蜜蜂高毒的“蜜蜂风险”;有因对家蚕高毒,需要关注“蚕桑区风险”;有的因数据不充分,“需进行风险监测”;还有的品种有多个环境风险关注点。
 
但也谈到关注点中有11个品种是属于“无环境风险”的,这其中就包括热点杀菌剂产品丙硫菌唑,该产品在中国的化合物专利已于2015年11月7日到期。
 
但在2019年之前,拜耳公司也曾申请在中国登记,但未获得批准,主要原因,丙硫菌唑及其主要代谢物脱硫丙硫菌唑对施用人员的健康具有潜在风险。农业部当时从安全角度出发禁止在国内登记是因为对人体健康有潜在风险,也是可以理解的。
 
近几年来,小麦赤霉病和锈病在国内爆发,原本使用的药剂如多菌灵、福美双、甲基硫菌灵、戊唑醇、咪鲜胺、氟环唑、己唑醇、氰烯菌酯和枯草芽孢杆菌等单剂和复配制剂产品,有的不是防效不理想,就是产生抗性。该类病害在爆发年份,可使小麦产量损失达10%~40%,人们盼望新药剂能防治小麦赤霉病和锈病,而丙硫菌唑恰好对小麦赤霉病、锈病和白粉病等病害有非常好的防治效果,且对环境无风险、低毒性、低残留的特点,因此丙硫菌唑也就在国内获得了登记。
 
在2019年初,国内企业的丙硫菌唑原药(97%)和30%丙硫菌唑可分散油悬浮剂产品获得了登记和上市。不仅使我们看到丙硫菌唑在中国的市场前景,也让我们迎接无环境风险的丙硫菌唑杀菌剂产品的到来。
 
2、丙硫菌唑工艺合成简述
 
丙硫菌唑2014年的销量在杀菌剂位列第三,而我国尚无工业化生产;国内对于丙硫菌唑的工艺合成早已进入研究和开发阶段,并有一些研究单位和企业进行了丙硫菌唑工艺合成。丙硫菌唑目前在欧美国家拥有专利权,在中国已经过专利保护期,但其合成方法报道甚少。查阅有关文献资料,总体而言主要有以下几条路线: 
 
2.1  鋅格氏试剂法
 
以邻氯苄基氯为起始原料经格氏反应、碳酰化反应制得(2-氯苄基)-(1-氯环丙基)酮,与(CH3)SOCl反应得到(2-氯苄基)-(1-氯环丙烷)环氧乙烷,再与1,2,4-三氮唑反应得到2-(1-氯丙烷基)-3(-2氯苯基)-2羟基丙基-1,2,4-三唑,最后与硫发生亲电加成反应制得丙硫菌唑。该路线第一和第二步收率都较高,但第三步收率较低,影响产品的总收率,从而造成该路线成本高,不易工业化生产。
 
2.2  三氮唑法

以2-氯-1(1-)氯环丙基)乙酮为原料,经过亲核取代反应制得(1,2,4-三唑-1-基-甲基)-(1-氯环丙烷1-基-)甲酮,再与邻氯苄格氏试剂反应制得2-(1-氯丙烷基)-3(-2氯苯基)-2-羟基丙基-1,2,4-三唑,最后与硫发生亲电加成反应制得丙硫菌唑。该路线第一和第二步收率都较低,且成本较高,活性点多,及空间位阻对一、二步反应影响较大。因此,该路线不易工业化生产。

2.3 鎂格氏试剂法
 
以1-乙基酰-1氯环丙烷为原料,经氯化、格氏反应、亲核加成、亲核取代、亲电加成制得丙硫菌唑。该路线收率较高、反应温和、成本较低、易于工业化生产。
 
2.4 水合肼法
 
以1-乙基酰-1氯环丙烷为原料,经氯化、格氏反应、亲核加成、亲核取代、闭环反应制得丙硫菌唑。该路线各中间体收率较高,但最后一步反应条件比较苛刻,工业化价值不是很高。
 
2.5 1-氯-1氯乙基酰环丙烷为起始原料,经格氏反应、缩合反应、硫的亲电加成反应,最终得到丙硫菌唑产品。
 
在国内大多认为2.5路线合成丙硫菌唑比较合适,在这方面开展研制工作较多。
 
如陆阳等在新型高效杀菌剂丙硫菌唑的合成研究中,以1-氯-1氯乙基酰环丙烷为起始原料,经格氏反应、缩合反应、硫的亲电加成反应合成了目标产物丙硫菌唑。缩合反应中对溶剂(四氢呋喃、环己烷、二甲亚砜和二甲基甲酰胺)进行了选择,通过试验发现使用四氢呋喃和环己烷溶剂时得到收率较低(分别为54.7%和56.1%);而使用二甲亚砜和二甲基甲酰胺溶剂则属于非质子偶极溶剂,在非质子溶剂,由于亲核负离子不被溶剂分子包围,可以很容易地进行反应。由于二甲基甲酰胺比二甲亚砜溶剂有更高的沸点,更有利于反应,所以使用二甲基甲酰胺溶剂比使用二甲亚砜溶剂有更好的收率(分别为75.2%和70.3%)。该作者认为此法的优点是原料易得,工艺条件缓和,工艺转化率和选择性高,操作简便,提纯容易,三废少,成本低,经企业试研究证实是一条较好的工业化路线。
 
王美娟等也以1-氯-1氯乙基酰环丙烷为起始原料,经格氏反应、缩合反应、硫的亲电加成反应合成了目标产物丙硫菌唑;但是在缩合反应中用水代替DMF(二甲基甲酰胺)作溶剂,更为环保,提高了产率,节约了成本。丙硫菌唑的总收率31.1%,含量达到99.3%。
 
在上述合成丙硫菌唑产品中都使用邻氯苄基氯制备格氏试剂这一步,而邻氯苄基氯由于其高反应性,而易于自身偶联反应,致使得到产物收率低;虽然在乙醚中格氏试剂产率可达90%,但由于使用的乙醚沸点太低,带来易燃易爆的问题,很难实现工业化生产。
 
秦永其对丙硫菌唑工艺改进,以γ-丁内酯、邻氯苯乙酸乙酯和1-硫-3-氮杂环丁烷并[2,3,e]-1,2,4-三氮唑(自制)为原料,通过2步反应合成了丙硫菌唑。在整个合成过程中没有使用格氏试剂,避免了偶联反应的发生,同时利用自制的中间体将三唑硫酮结构引入丙硫菌唑中,反应简单,产率高,优化条件下总收率达76.8%。该工艺以四氢呋喃为溶剂(优于用乙醇、甲苯、环己烷),反应时间为6h,反应温度为60~80℃,n(化合物4)∶n(NaH)=1.0∶1.1,优化条件下总收率达76.8%。该工艺设备和操作简单,反应条件温和丙硫菌唑收率高,适合工业化生产。
 
3、理化性质和剂型
 
3.1 理化性质
 
丙硫菌唑化学结构式:
 
 理化性质:纯品为白色或浅黄色粉末,熔点139.1~144.5℃(晶型Ⅱ熔点为138.3℃),闪点248.2℃,沸点486.7℃(760mmHg),相对密度:1.36(20℃)。水中溶解度(20℃):0.005g/L(pH4),0.3g/L(pH8),2.0g/L(pH9)。在有机溶剂中溶解度(20℃):正庚烷<0.1g/L,二甲苯8g/L,正辛醇58g/L,乙腈69g/L,异丙醇87g/L,二氯甲烷88g/L,二甲亚砜126g/L,丙酮、乙酸乙酯和聚乙二醇中均>250g/L。稳定性:在室温下稳定,在pH4~9时对水解稳定;在水中迅速光解为脱硫-丙硫菌唑。
 
丙硫菌唑属于多晶型态农药,在US5789430和美国专利公布号No.2006/0106080中研究发现,丙硫菌唑具有两种结晶形式,分别为晶型Ⅰ和晶型Ⅱ;其中晶型Ⅰ在室温下呈亚稳定态,晶型Ⅱ在室温下时热力学稳定的。不同晶型的丙硫菌唑将直接导致其理化性质(如溶解度、熔点、溶出速度、密度、硬度、晶体形状、光学性质、吸湿性和流动性等)均不同,致使加工得到的产品质量和其生物活性差异也是明显的。
 
用丙硫菌唑晶型Ⅰ难于制得稳定的悬浮剂产品,在加工和贮存过程中,会部分转化为另一种多晶型态,这将导致晶体长大(即奥氏熟化现象),使产品变得不稳定,极易出现产品分层、聚结、沉淀等问题,影响使用效果。用丙硫菌唑稳定的晶型Ⅱ加工悬浮剂产品,在制备或存贮中都不易产生上述问题,得到的产品特别适用于防治许多病害,并有高的药效。
 
据CN1681390B专利,提供了可从丙硫菌唑晶型Ⅰ制备晶型Ⅱ的方法是:将丙硫菌唑晶型Ⅰ悬浮或溶解在水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮和乙酸乙酯的稀释剂中,然后在50℃~80℃下进行搅拌,完全溶解丙硫菌唑晶型Ⅰ的溶剂,加入晶型Ⅱ晶种,有利于晶型Ⅰ向晶型Ⅱ的转化,进行重结晶,得到晶型Ⅱ。
 
2003年7月10日,拜耳作物科学股份公司在中国申请了丙硫菌唑的晶型Ⅱ的专利,2010年5月26日获得授权,授权公告号为CN1681390B,该专利将于2023年7月9日到期。此发明涉及丙硫菌唑的晶型Ⅱ其制备方法及其应用于防治不需要的微生物的用途。
 
2009年6月17日马克西姆(现安道麦)公司申请了“丙硫菌唑的结晶变体”的专利,2015年2月4日获得授权,授权公告号为CN102083802B,该专利将于2029年6月16日到期。此发明公开了丙硫菌唑的结晶DMSO溶剂化合物以及无定型丙硫菌唑。还公开了制备这些固体形式的方法,包含它们的杀微生物组合物及其用途。
 
如上所述,当加工丙硫菌唑悬浮剂产品时,丙硫菌唑多晶态会影响产品的稳定性,进而影响其药效发挥;但是当加工丙硫菌唑乳油产品时,丙硫菌唑多晶态(已溶解于溶剂中成溶液)则不会影响产品的稳定性和其药效发挥。
 
毒性数据:大鼠急性经口LD50>6200mg/kg,大鼠急性经皮LD50>2000mg/kg,大鼠急性急性吸入LC50>4990mg/L。对兔眼睛和皮肤无刺激性,对豚鼠皮肤无过敏现象。无致畸,致突变型,对胚胎无毒性。鹌鹑急性经口LD50>2000mg/kg。虹鳟鱼LC50(96h)1.83mg/L。藻类慢性EC50(72h)2.18mg/L。蚯蚓LC50(14d)>1000mg/kg干土。对蜜蜂无毒,对非靶标生物和土壤有机体无影响。
 
丙硫菌唑及其代谢物在土壤中,能迅速降解为脱硫-丙硫菌唑和S-甲基-丙硫菌唑,并表现出相当低的淋溶和积累作用;丙硫菌唑、脱硫-丙硫菌唑和S-甲基-丙硫菌唑的土壤DT50(实验室数据,20℃)分别为0.07~1.3d、7~34d和6~46d。
 
丙硫菌唑在动物体内能被快速广泛地吸收,并主要通过粪便迅速排出体外,没有潜在的蓄积作用。丙硫菌唑在植物体内经过氧化和裂解反应而主要被代谢为脱硫-丙硫菌唑、三唑基丙氨酸、三唑基羟基丙酸和三唑基乙酸等。可见丙硫菌唑具有良好的生物毒性和生态毒性,对使用者和环境安全。
 
目前国内登记的丙硫菌唑原药和产品有:安徽久易农业股份有限公司登记丙硫菌唑原药(97%)和30%丙硫菌唑可分散油悬浮剂(OD)产品(商品名久幺久®),防治对象为小麦赤霉病(兼治白粉病、锈病、纹枯病等)病害。此外,山东海利尔化工有限公司登记丙硫菌唑原药(95%)和丙硫菌唑复配制剂为28%丙硫菌唑•多菌灵悬浮剂(SC);江苏省溧阳中南化工有限公司登记丙硫菌唑的复配制剂40%丙硫菌唑•戊唑醇悬浮剂(SC)产品(商品名粟健®)。
 
3.2  剂型
 
丙硫菌唑主要剂型:悬浮剂、可分散油悬浮剂、乳油和种子处理悬浮剂等单剂和复配制剂。
 
2004年丙硫菌唑在德国上市产品有480g/L SC(商品名Proline®)和250g/L EC(商品名 Proline®),用于谷物和油菜;在2005年英国上市产品除了480g/L SC(商品名Proline®)和250g/LEC(商品名 Proline®),用于谷物和油菜外,还有用于谷物种子处理悬浮剂商品名Redigo®。
 
拜耳公司为了延缓丙硫菌唑的抗性产生和发展,保持该产品在市场的生命力,利用公司自身产品的优势开发了丙硫菌唑众多的复配产品;复配的产品不仅包括三唑类、甲氧基丙烯酸酯类、吡唑酰胺类等多种杀菌剂类型产品,例如12.9%丙硫菌唑+25.88%SC(商品名Provost®)、200g/L氟吡菌酰胺+200 g/L丙硫菌唑SC(商品名Propulse ®)、100g ai/L肟菌酯+175g ai/L丙硫菌唑SC(商品名Mobius ®和Fox®);125g/L戊唑醇+125g/L丙硫菌唑EC(商品名Prosaro®)、 75g/L联苯吡菌胺+150g/L丙硫菌唑EC(商品名Aviator Xpro®)、75g/L联苯吡菌胺+100g/L丙硫菌唑+100g/L戊唑醇EC(商品名Skyway Xpro ®和Prosaro®);6.35%氟唑菌苯胺+1.68%丙硫菌唑 FS(商品名Emesto Silver ®)、3.59%氟唑菌苯胺+7.18%丙硫菌唑+5.74%甲霜灵FS(商品名EverGol Energy ®)等。此外,还包括了丙硫菌唑与杀虫剂噻虫胺的复配产品。
 
在这些复配产品中:丙硫菌唑与肟菌酯的复配产品Fox®、丙硫菌唑与氟嘧菌酯的复配产品Fandango®、丙硫菌唑与戊唑醇的复配产品Prosaro®、丙硫菌唑与联苯吡菌胺(bixafen)的复配产品Xpro®等,这些都是该公司在全球销售响当当的品牌产品。
 
拜耳公司声称,联苯吡菌胺(bixafen)与丙硫菌唑的复配产品Xpro®可以提供“无以伦比”的长残效和广谱杀菌作用;它对植物生理学也具有积极影响,可以增加作物耐逆性,并提高作物产量。为了提高作物覆盖率、增强耐雨水冲刷性,该系列产品采用了被称为Leaf shield的专利乳油制剂系统。2011年,联苯吡菌胺(bixafen)与丙硫菌唑的复配产品以Xpro®系列广泛引入市场,2011年上半年其销售额已达到1.37亿美元。 
 
拜耳公司在开发氟嘧菌酯时也未有意回避与唑类产品复配的老套路,开发的氟嘧菌酯与丙硫菌唑的复配产品Fandango®同样迸发出耀眼的光芒。氟嘧菌酯与丙硫菌唑的复配产品在多个国家登记和上市,主要用于防治禾谷类病害,尤其在大麦上使用;2004年上市的Fandango ®2007年取得了近1.1亿美元的销售额。此后其增长之势几乎不停顿,2011年以25%的增长率,创造了当时历史以来的销售额最高水平2.25亿美元。
 
氟嘧菌酯是甲氧基丙烯酸类上市最晚的杀菌剂产品,其化合物专利已于2017年1月14日到期。国内企业也纷纷启动该产品的登记,在国内与其复配的丙硫菌唑产品获得田间试验的有20%丙硫菌唑+20%氟嘧菌酯SC,防治作物为香蕉叶斑病(陕西美邦公司)、香蕉叶斑病和小麦锈病(石家庄市兴柏生物),此外还有20%氟嘧菌酯•丙硫菌唑EC,防治作物为香蕉叶斑病(浙江中山化工集团)。
 
为了开发丙硫菌唑产品的市场,拜耳公司也可谓费尽心机,对丙硫菌唑的复配产品,还开发了各大作物的最适产品。如丙硫菌唑与肟菌酯的复配产品Cripton®,用于花生防治叶面病害,对叶斑病效果尤佳;丙硫菌唑与氟唑菌苯胺的复配产品Emesto Silver®,是将这两种新作用机制品种引入到马铃薯的病害防治中,不仅可以防治丝核菌引起的病害,而且可以阻止镰刀菌的抗性发展。镰刀菌毒素,如DON(Deoxynivalenol,脱氧雪腐镰刀菌烯醇)和ZEN(Zearalenone,玉米赤霉烯酮)是小麦赤霉病衍生出来的问题,它会影响食品安全。因此许多国家都制定了DON限量标准(中国的DON限量标准为1000μg/kg)。
 
再一个复配产品是2012年拜耳公司在加拿大上市的新型马铃薯种块产品Titan Emesto®,该产品为杀菌、杀虫的(丙硫菌唑、噻虫胺和氟唑菌苯胺)三元复配产品:它不仅可以防治马铃薯上由丝核菌和镰刀菌引起的病害,而且还具有卓越的害虫控制能力。
 
丙硫菌唑、戊唑醇和咪唑嗪(Triazoxide)的三元复配产品Raxil Pro®已于2012年在澳大利亚上市,该产品则是在种子处理剂市场上的大亮点,在小麦和大麦上使用效果极好;它能很好地防控小麦、大麦、燕麦的黑穗病、散黑穗病,小麦黑粉等病害。药剂处理后的植株更能抵御病害的侵扰,更具有生机和活力,使植株变得更加健壮。
 
丙硫菌唑、氟唑菌苯胺和甲霜灵三元复配的杀菌种子处理剂EverGol Energy®在美国获得登记,它是具有多重功效的新一代产品。使用后可以加强对作物早期多种病害的控制,同时可以提高作物的抗病能力,可以使得作物更有效地利用养分和水分,使植株生长更有活力和更加健壮。2013年该产品由杜邦公司的先锋良种国际公司独家销售用于该公司的品牌大豆,此外EverGol Energy®还可以用于小麦。
 
丙硫菌唑的化合物专利已经到期,其他的公司也纷纷参与到丙硫菌唑的产品开发中,其中有一些世界领先的大公司,如先正达开发了著名的丙硫菌唑与苯并烯氟菌唑的复配产品Elatus Era®和丙硫菌唑与啶酰菌胺的复配产品Cotegra®。Elatus Era®登记用于小麦、大麦、黑麦、黑小麦和燕麦等,可防治所有重要谷物病害。该产品能够增强绿叶面积,并对小麦壳针孢属病害和锈病展现出市场上领先的效果;该公司的试验结果认为,Elatus Era®的应用可带来最高水平的病害防治效果和优异的提升产量。
 
在国内,安徽久易农业股份有限公司研发30%丙硫菌唑可分散油悬浮剂,商品名久幺久®,已于2019年登记和上市。产品主要用于防治禾谷类作物如小麦等作物众多病害,同时对油菜、花生、豆类、黄瓜和番茄等众多病害表现优秀。该剂型产品具有杀菌谱广、无交互抗性、安全环保、降低毒素等特点。此外海利尔和江苏溧阳中南化工分别开发28%丙硫菌唑•多菌灵悬浮剂和40% 丙硫菌唑•戊唑醇悬浮剂,防治小麦赤霉病。
 
另外,国内还开展丙硫菌唑WG剂型方面的工作,如王金凤等采用流化床造粒法开展了50%丙硫菌唑水分散粒剂的配方研究。对不同润湿剂(5种)进行筛选,结果表明LXC对于产品的润湿时间最短,为18.32s,EFW次之为21.46s,而十二烷基硫酸钠时间最长为55.45s,最终确定选用LXC为润湿剂。通过9种分散剂的选择,发现单用一种分散剂,D-425与木质素磺酸钠的样品悬浮率相对较高,分别为73.75%和70.32%,但还是起不到最好的分散效果。采用将这2种分散剂以1∶1比例搭配使用得到悬浮率最高为88.30%。通过对10种崩解剂的试验,以尿素和硫酸铵作为崩解剂的崩解时间最短,分别为25s和30s,由于尿素易吸湿,故选用硫酸铵作为崩解剂。最终研制的配方为丙硫菌唑(96%)50(折百)、LXC 3%、D-425 10%、木质素磺酸钠10%、硫酸铵5%,高岭土补足至100%。将研制产品的性能进行检测,50%丙硫菌唑水分散粒剂产品外观为棕色固体颗粒,丙硫菌唑含量50.63%、悬浮率88.2%、pH值7.3,崩解性和熱贮稳定性均合格。
 
对于国内今后开发丙硫菌唑产品,尤其是复配产品,仅根据有效成分专利到期来开发产品是不够的。应该注意到,丙硫菌唑许多复配产品获得了专利保护和英国补充保证书(SPC)保护,从而使其保护期大大超过了丙硫菌唑本身的化合物专利保护期,它们的SPC保护期从2020年至2027年不等。SPC保护期终止时间,如丙硫菌唑+吡虫啉为2020-11-08;丙硫菌唑+螺环菌胺和丙硫菌唑+戊唑醇分别为2021-09-24和2021-12-21;丙硫菌唑+三唑醇+咪唑嗪和丙硫菌唑+戊菌隆分别为2023-02-14和2023-04-06;丙硫菌唑+联苯吡菌胺+戊唑醇和丙硫菌唑+联苯吡菌胺+螺环菌胺分别为2025-08-24和2025-09-10;丙硫菌唑+联苯吡菌胺+氟嘧菌酯和丙硫菌唑+联苯吡菌胺分别为2026-01-21和2026-07-14;丙硫菌唑+氟吡菌酰胺和丙硫菌唑+氟吡菌酰胺+氟嘧菌酯+戊唑醇分别为2027-08-23和2027-08-27等。
 
4  应用
 
丙硫菌唑不仅具有很好的内吸作用,优异的保护、治疗和铲除活性,而且持效期长。许多田间药效试验结果表明,丙硫菌唑防治效果好,增产明显,且对作物具有良好的安全性;同时与其他杀菌剂,如三唑类杀菌剂相比,具有更广泛的杀菌谱。
 
4.1 王斌等用40%丙硫菌唑悬浮剂对番茄叶霉病进行了防效试验。对83%丙硫菌唑原药对番茄叶霉病进行了室内毒力测定,结果表明具有良好的抑制效果,其EC50值为4.34mg/L,明显低于95%苯醚甲环唑原药的EC50值为18.3669mg/L,表明丙硫菌唑有非常好的抑菌活性。用40%丙硫菌唑悬浮剂对番茄叶霉病进行了田间试验,结果显示,在番茄叶霉病发生初期开始施药,间隔7d,连续喷施2次,40%丙硫菌唑悬浮剂对番茄叶霉病具有良好的防治效果,见表2所示。 从中可见,40%丙硫菌唑SC在100、200、400 mg/L质量浓度下,其防治效果现在高于对照药剂10%苯醚甲环唑WG(100 mg/L)、40%氟硅唑EC(100 mg/L)、70%甲基托布津WP(800 mg/L)的防治效果。在试验质量浓度下,40%丙硫菌唑悬浮剂对番茄生长安全,对环境和非靶标生物无不良影响。
 
4.2 陈宣明等采用盆栽法测定了丙硫菌唑原药对黄瓜白粉病的室内毒力,并在田间进行制剂药效试验。室内毒力试验结果表明:83%丙硫菌唑原药对黄瓜白粉病具有良好的防治效果,EC50值为51.9411mg/L,略低于95%苯醚甲环唑原药(76.5863 mg/L)。田间试验结果显示:在黄瓜白粉病发生初期开始施药,间隔7d,连续施药2次,40%丙硫菌唑悬浮剂对黄瓜白粉病具有良好的防治效果。其45g ai/hm2的防治效果为99.08%,90g ai/hm2的防治效果为99.82%,180g ai/hm2的防治效果为100%;其中90、180g ai/hm2剂量下的防治效果高于10%苯醚甲环唑分散粒剂(99.35%),结果见表3。 
 
研究表明,在剂量下40%丙硫菌唑悬浮剂对黄瓜生长安全,对环境和非靶标生物无不良影响。杀菌剂丙硫菌唑除对黄瓜白粉病具有良好的防治效果外,对黄瓜黑星病靶斑病等也有很好的防治作用。
 
4.3 王斌等为了明确烯肟菌酯与丙硫菌唑混剂在防治农业病害的可混性,进行了室内联合毒力试验和田间药效试验。结果表明,对禾谷类多种病害(小麦赤霉病、小麦白粉病、玉米锈病、水稻纹枯病)具有良好的抑制效果,多个混配比例共毒系数均大于120,表现为增效作用。
 
田间试验结果表明:用25%烯肟菌酯·丙硫菌唑SC防治小麦赤霉病试验中,其90、112.5、135g/hm2的防效分别为85.35%、86.53%、89.90%,与对照药剂40%多•酮可湿粉剂防效(87.13%)相当,高于25%氰烯菌酯悬浮剂防效(80.56%)。
 
在防治小麦白粉病试验中,其90、112.5、135g/hm2的防效分别为73.08%、78.06%、83.05%,均明显高于对照药剂40%多•酮可湿粉剂防效(57.98%)、25%氰烯菌酯悬浮剂防效(28.06%)和40%戊唑•多菌灵SC防效(68.95%)。
 
在防治小麦锈病试验中,其90、112.5、135g/hm2的防效分别为71.53%、81.44%、94.87%,中高剂量明显高于对照药剂40%多•酮可湿粉剂防效(72.85%)和25%氰烯菌酯悬浮剂防效(20.13%)。
 
由于烯肟菌酯与丙硫菌唑药剂均为广谱性杀菌剂,因此,25%烯肟菌酯•丙硫菌唑SC在防治小麦病害的综合防治上具有很好的应用前景。
 
4.4 孙芹等以扦插月季苗为试材,采用室内盆栽和田间试验方法,研究了40%丙硫菌唑悬浮剂、50%啶酰菌胺水分散性粒剂、25%乙嘧酚悬浮剂、20%烯肟•戊唑醇悬浮剂对月季白粉病防治效果的影响。结果表明:40%丙硫菌唑悬浮剂、50%啶酰菌胺水分散性粒剂、25%乙嘧酚悬浮剂、20%烯肟•戊唑醇悬浮剂对月季白粉病具有良好的保护活性和3d的治疗效果;明显优于12.5%四氟醚唑水乳剂、10%苯醚甲环唑水分散性粒剂、50%醚菌酯水分散性粒剂和250g/L嘧菌酯悬浮剂效果。
 
4.5 近年来赤霉病的小麦毒素超标严重,影响小麦产量和品质及农民的收益。江苏省植保站等单位通过田间试验,研究不同杀菌剂对防治小麦赤霉病的效果、对DON毒素的控制效果及对小麦产量的影响。结果表明,48%丙硫菌唑悬浮剂288g/hm2、200g/L氟唑菌酰羟胺悬浮剂180g/hm2和40%丙硫菌唑•戊唑醇悬浮剂240g/hm2对小麦赤霉病的防效最高,药后25d病指防效均在90%以上。药剂处理有增长效果,相比对照区,各处理区产量增幅为16.39%~31.91%,千粒重增幅为29.69%~36.17%。各处理对小麦病粒率和籽粒中的DON毒素也有一定控制效果。以200g/L氟唑菌酰羟胺悬浮剂180 g/hm2和40%丙硫菌唑•戊唑醇悬浮剂240 g/hm2控制小麦病粒率的效果最好,分别为0.31%和0.32%;而200g/L氟唑菌酰羟胺悬浮剂180 g/hm2和48%丙硫菌唑悬浮剂288g/hm2控制DON毒素的效果最好,DON毒素检出量分别为197.33μg/kg和197.07μg/kg。
 
4.6 王同岁于2017年4~5月份在安徽怀远县开展了30%丙硫菌唑可分散油悬浮剂(安徽久易农业股份有限公司提供)防治小麦赤霉病田间药效试验。采用华辉HBD-16型背负式电动喷雾器,共进行2次用药,重复4次。试验结果表明,30%丙硫菌唑可分散油悬浮剂用药有效成分在107-202.5g/hm2剂量下,用药2次,对小麦赤霉病的防治效果为80.41%~90.52%,明显高于对照药剂80%多菌灵可湿粉剂1200g/hm2处理的防效,且对小麦锈病和白粉病有明显的兼治作用,使小麦生长后期秸秆清秀,熟相好,增产明显。
 
5  丙硫菌唑对施用人员健康风险问题
 
丙硫菌唑目前是全球销售额第二大杀菌剂,拜耳公司也未获得在中国的登记;而丙硫菌唑在中国的化合物专利期2015年11月也到期,国内企业已经进行了工业化开发,在合成工艺等方面也没有问题,但直到2019年初才获得登记和上市,主要原因是丙硫菌唑及其代谢物脱硫-丙硫菌唑对施用人员的健康风险一直有待解决。
 
丙硫菌唑土壤表面光解试验和水中光解试验的主要代谢物是脱硫丙硫菌唑,具有致畸性。丙硫菌唑药剂在使用过程中,药液在暴露表面干燥后,会转化生成一定数量的脱硫丙硫菌唑,在处理过的种子、喷雾后的作物表面、施药设备器械、穿戴衣帽、暴露的人体表面都会发生转化。在植物代谢试验中,脱硫丙硫菌唑也是其主要代谢产物。
 
因此,在对施用丙硫菌唑进行风险评估时,对其代谢物脱硫丙硫菌唑的风险也不容忽视。欧洲食品安全局(EFSA)和美国环保局(USEPA)分别对丙硫菌唑乳油和丙硫菌唑悬浮剂进行了施用人员健康风险评估。EFSA使用UK-POEM模型和德国模型,评估施药者穿戴好个人防护(简称PPE),用机械喷雾施药于谷物的暴露量,结果表明,暴露量低于允许暴露量;而在无PPE的情况下,两种模型计算所得的喷雾施药于谷物的暴露量均高于允许暴露量。USEPA的风险评估结果表明,在航空喷雾施药于小麦的场景下,配药与装药过程即使穿戴好PPE,即使在封闭系统中,风险仍不可接受;在喷杆喷雾施药场景下,单层PPE加防护手套进行配药与装药,风险即可接受;敞开式驾驶舱喷杆喷雾施药与封闭驾驶舱航空施药,在不穿戴PPE情况下,风险可以接受。
 
在中国,据2014年农业部门统计,全国施药器械社会保有量为8000万台左右,其中背负式手动喷雾器和背负式机动喷雾器(比例约为10∶1)为主,其次为担架式机动和拖拉机悬挂式施药机械有75万台,其中手动喷雾器承担防治面积占80%以上。相比国外可控的安全操作,国内散户较多,喷施方式不太先进,对施用人员的健康风险是不可接受的,从而形成丙硫菌唑产品不一定能在中国使用的看法。
 
为此,原创的拜耳公司没有获得在中国的登记,也是基于这种安全考虑。在国际市场,拜耳的丙硫菌唑只能用于工厂包衣的种子处理,或严格按照安全用药指南的全密封机械施药;而这样的用药方式,在境外机械化可以做到,但国内叶面喷雾可能不易做到,这就延迟了该产品在中国登记的步伐。
 
虽然如此,国内外并未停止丙硫菌唑产品方面的工作,2017年4月已有84个丙硫菌唑产品在我国获得田间试验批准证书。这些产品中,既有单剂产品,又有复配产品。复配产品包括:嘧菌酯、肟菌酯、吡唑醚菌酯、啶氧菌酯、氟嘧菌酯、戊唑醇、异菌脲、精甲霜灵和氨基寡糖素等;田试作物包括:水稻、小麦、玉米、花生、黄瓜和番茄等。
 
进入2019年,安徽久易农业股份有限公司历时9年,投资亿元,获得了97%丙硫菌唑原药及30%丙硫菌唑可分散油悬浮剂的正式登记,在防治小麦赤霉病中该新药剂取得重大成功。该产品既可用无人机做超低容量喷雾,也可兑水人工常规喷雾,看来在丙硫菌唑对施用人员健康风险有所突破。
 
6  结语
 
丙硫菌唑的化学结构不同于以前的三唑类,由于硫酮结构的引入,赋予了丙硫菌唑独特的性能,使其成为一种杀菌广谱、药效高、低毒性、低残留和无环境风险的新颖杀菌剂。该产品经过十多年的使用,实际证明该产品十分适合当代农药产品市场发展的需要,使其全球销售额攀升至全球杀菌剂(2016年)第二位品种。
 
丙硫菌唑的主要剂型为悬浮剂、乳油和种子处理剂等,为了延缓丙硫菌唑的抗性产生和发展需要保持该产品在市场的生命力,开发了丙硫菌唑与三唑类、甲氧基丙烯酸酯类、吡唑酰胺和SDHI类等杀菌剂和包括杀虫胺杀虫剂在内的二元和多元复配产品,这些产品的使用带来了最高水平的病害防治效果和优异的提升产量的效果。
 
在对施用丙硫菌唑进行风险评估时,对其主要代谢物脱硫丙硫菌唑的风险(具有致畸性)不容忽视。国内开发的丙硫菌唑原药和产品已经登记和上市,必将迎来今后国内的大发展,但在使用该产品时,相比国外可控的安全操作,国内散户较多,喷施方式不太先进;因此,采用密封机械和无人机操作施药,及必须对施用人员进行专业培训,取得上岗证才能施药,以确保施用人员的健康安全是使用丙硫菌唑药剂目前当务之急。
 

 

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