五氟磺草胺的剂型分析与评价

 

 

 

五氟磺草胺为三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂，是继磺酰脲类及咪唑啉酮类除草剂之后，一类新型乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂。五氟磺草胺为支链氨基酸合成酶抑制剂，其通过抑制植物所必需的氨基酸——亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的生物合成，阻止细胞分裂和植物生长。

五氟磺草胺与其他类型的ALS抑制剂类除草剂靶标位点不同，因此与它们的交互抗性发生概率较低。该产品经杂草的叶片、茎和根吸收，通过木质部和韧皮部传导到分生组织而发生作用。
 

2004年9月24日，五氟磺草胺在美国EPA正式注册登记，2005年在美国南部稻区推广应用；2007年在中国登记。

 

 

五氟磺草胺原药为浅褐色固体，相对密度1.61 g/mL（20℃）。熔点212℃，蒸汽压2.49×10^-14 Pa（20℃）、9.55×10^-14 Pa（25℃）。溶解度（mg/L，19℃）：水5.7（pH 5）、408（pH 7）、1,460（pH 9）。在pH为 5～9的水中稳定。有机溶剂中溶解度很小。

 

 

五氟磺草胺熔点高，原药为固体，非常适合制备固体制剂：可湿性粉剂（WP）、水分散粒剂（WG）和颗粒剂（GR）等。此药在水中溶解度很小、稳定，且熔点高，适合制备悬浮剂（SC）系列剂型，条件成熟时还可进一步制得干悬浮剂（DF）。五氟磺草胺难溶于一般的有机溶剂，欲制得乳油（EC）很困难，更无制备高浓度EC之可能。其分子中含氟并有磺酰胺基团，有可能在某些特殊的极性溶剂中有一定的溶解度，进而制得可溶液剂（SL）。由于此类溶剂有相应的限用规定，挑选面很窄，故成本很高。SL使用时在水中成溶液态，可能会在某些特殊场合得到应用。五氟磺草胺即使能配制成有机溶液，其亲水性将很高，很难制得水乳体系，故欲配制水乳剂（EW）、微乳剂（ME）等剂型希望渺茫。进而可以判断此药几乎不可能用界面聚合的路线制备微囊剂。

 

由于五氟磺草胺难溶于一般的有机溶剂，原药为固体，因此非常适合制备可分散油悬浮剂（OD）。固体制剂、可分散油悬浮剂和悬浮剂是该药今后制取复配制剂的基础剂型。液体制剂复配可制微囊悬浮-悬浮剂［ZC（CS＋SC）］等。

 

 

2.1  从五氟磺草胺的应用研究看该药的表现和特点
 

1）五氟磺草胺是应用于水稻田的除草剂，可防治稗草（全球水田危害最严重的杂草），包括稻稗、稗草其他亚种；阔叶杂草：鲤肠、鸭舌草、雨久花、狼巴草、慈菇、节节菜、陌上菜；莎草科杂草（三棱草）：异型莎草、碎米莎草等；对千金子防治效果不一。

 

2）登记用于秧田（东北除外）和直播水稻，多年的试验示范证明，25 g/L五氟磺草胺可分散油悬浮剂对籼稻和粳稻安全，对不同栽培方式的水稻，包括直播、抛秧、移栽稻本田和秧田（东北地区除外）以及陆稻都安全，可安全用于一叶期到收获前的水稻。

 

3）五氟磺草胺对哺乳动物低毒，对鸟类、鱼类低毒，对水生无脊椎动物低毒，对蜂类、节肢动物、蚯蚓以及土壤微生物无害，对水生植物、藻类高毒。

 

4）五氟磺草胺经杂草的叶片、茎和根吸收，通过木质部和韧皮部传导到分生组织而发生作用，对水稻安全是因为活性成分在水稻体内降解迅速。

 

5）大田使用有效成分用药量一般为：12.5～22.5 g/hm²，为超高效除草剂。

 

 

2.2.1  目标的主要市场

 

目标的主要市场、主要作物、主要草害、准确定位主打的剂型——是产品经营者取得市场推广首战告捷的重要因素。

 

五氟磺草胺的主要市场：水稻田；主要作物：水稻；防治主要草害：稗草（包括稻稗、大龄稗草）、阔叶杂草、莎草科杂草等；市场切入点：杀草谱广，安全性高，成本可接受，效果好，剂型先进，吸收迅速，耐雨水冲刷，持效期较长。而市场上传统药剂有药害、抗性、对大龄稗草效果不好等。

 

2.2.2  产品主要剂型的选定

 

五氟磺草胺于1996年申请专利，2005年上市。创制者们历经近10年时间从事产业化开发。在制剂研究方面，首要的任务是产品主要剂型的选定。开发者们抓住了问题的主线，即把药物的性质与防治对象及药物传导的特点等结合起来考虑去筛选。值得赞赏的是：他们一不挖空心思去开发溶剂性剂型（如EC或SL等），二不片面追求制剂的高含量，三撇开WP制剂的开发，把主剂型定位在可分散油悬浮剂、悬浮剂上，且把OD作为首推剂型，分别开展系统的研究，获得了市场开拓的成功。

 

2.2.3  可分散油悬浮剂作为首推剂型具备的条件

 

1）能与目标市场未来的食品安全要求相匹配，能与目标市场的应用效果、用药环境和生态要求相匹配。

 

2）能确保制剂的性能与原药的活性相匹配，提供有效成分对标靶生物的利用率，求得充分发挥药效。

 

3）可分散油悬浮剂是一个能通过一系列新的技巧把展着性、粘着性、渗透性、内吸性及自动分散性做到极致的剂型，加之其使用了油基为介质，能够更好地抗雨水冲刷，能减少药液的流失，发挥其内吸性能的特点，同时能够有效防漂移，并具有增效作用。

 

4）加工成本较低，有利于大面积推广使用。

 

5）就五氟磺草胺剂型的选择而言，SC、GR等剂型都很难同时达到以上各点。为了能在水稻田的防治市场捷足先登，开发者们选择了OD作为首推剂型。

 

 

 

五氟磺草胺可分散油悬浮剂只有一个产品进入市场，含量为25克/升，以便留出足够的配方空间提高配方稳定性和药物喷施性能。用于水稻等大田作物。

 

五氟磺草胺OD制备难度较大，OD需要更多的表面活性剂，制作油基悬浮体系比制作水基悬浮体系更难，高浓度制剂表现更甚。当初，五氟磺草胺OD的开发者巧妙地进行了产品设计，既避开了高浓度制剂的相应难题，又量体裁衣地把低含量OD的配方空间优势用足，并充分考虑了增效这一关键点。

 

五氟磺草胺OD产品使用大包装、在大面积农田中使用，能充分发挥其优势。但使用小铝箔包装，时有粘袋现象而影响使用，故需较高水平的制剂技术以保证产品的低粘度。

 

由此证明：制剂的加工水平不在乎含量高低，而在于它的适应和效果。

 

 

悬浮剂是五氟磺草胺位列第二的主要剂型。

 

悬浮剂只有一个产品进入市场，即22%五氟磺草胺SC，为中低含量制剂，以便留出足够的配方空间提高药物喷施性能。用于水稻移栽田，推荐药土法，封闭处理。

 

悬浮剂制备有难度，尤其在水基化制剂中奥氏熟化倾向显著，高浓度制剂表现更甚。当初，五氟磺草胺悬浮剂的开发者避开了高浓度制剂的相应难题又量体裁衣地把中低含量悬浮剂的配方空间优势用足，解决了制剂的稳定性。五氟磺草胺悬浮剂2013年进入市场。

 

五氟磺草胺SC设计为中低含量的制剂产品，这是一个明智的选择。以此可以有足够的配方空间提高产品的润湿、渗透等应用性能，这对保证药效是至关重要的。同时充分考虑了配方的设计和其使用方法。

 

22%五氟磺草胺SC登记作物为水稻移栽田，防治一年生杂草。使用方法为茎叶处理和药土法。既能经茎叶的吸附、渗透后吸收，又能通过根系向上传导，使药效得以充分发挥。草龄大或干旱天气建议加“助剂”，可提高除草效果。

 

 

从防治对象对五氟磺草胺吸收传导的特点看，颗粒剂也是一个很好的剂型选择。通过根系向上传导发挥药效而扬其所长。颗粒剂可经撒施使用，省工省时，环境成本小，且缓释、节水、节药。用于水田防治草害将会有很好的市场前景。

 

从五氟磺草胺的物化性质分析，其颗粒剂不宜用吸附法制备，挤压法应可行。

 

颗粒剂的含量理论上不能太高，需要考虑使用方式和使用量。

 

 

五氟磺草胺单剂对千金子防效表现不一。从兼治、延缓抗性的目的出发，五氟磺草胺的复配制剂也是未来重点推广的品种。目前登记的复配产品有：① 60 g/L五氟磺草胺·氰氟草酯OD；②16%五氟磺草胺*氰氟草酯OD；③ 4%五氟磺草胺·吡嘧磺隆OD；④21%五氟磺草胺·氯氟吡氧乙酸OD；⑤ 10%五氟磺草胺·精噁唑禾草灵OD；⑥39.8%五氟磺草胺·丁草胺SE（悬乳剂）……

 

五氟磺草胺的可复配性很强，随着复配制剂的开发，将促进复配剂型研究水平的提高，这些主要有：SE（SC＋EW）、ZC（CS＋SC）、ZE（CS＋SE）等。

   

需注意，复配必须经过严格的配方和药效实验筛选。切忌重复性低剂量使用某种农药，由此必将诱导其抗性的产生。

 

 

 

（1）五氟磺草胺OD是农药新剂型可分散油悬浮剂推广应用史上的一座里程碑

 

2005年，五氟磺草胺以25 g/L OD的产品形态上市，主要的剂型仅为两个：OD和SC。其中90%以上的市场份额为OD所占。

 

五氟磺草胺可分散油悬浮剂以其优秀的药效和推广业绩证明：许多可以制得可湿性粉剂、液剂，类似五氟磺草胺的高熔点原药，其剂型定位并非一定选择传统剂型不可！由此产生的价值应远大于五氟磺草胺OD产品自身！

 

（2）定位于中低含量制剂是取得成功的重要因素

 

五氟磺草胺原药的理化性能说明它具备制得更高含量OD的可能。但它的开发者们却定位在低含量。这不单纯是为了应用方便，更在于配方留有足够的余地来增添其它性能，尤其能充分考虑配方本身的增效作用，使其产品能同时满足各种环境、各种防治对象的要求。终于使它能走遍天下。这又证明：制剂的水平不在乎含量高低，而在于它的适应和效果。

 

（3）为迅速进入世界各地推广提供了条件

 

五氟磺草胺上市的2005年，世界多国限制使用有毒有害溶剂、普及环境友好农药剂型正进入高潮，众多国家对农药的登记提出新的要求，有的还颁布了相应的农药登记管理措施。正是由于将五氟磺草胺剂型定位在OD上，使它能绕过在环境和生态要求方面所设置的登记障碍，为快速进入市场提供了条件。

 

（4）是制剂技术积累的结果

 

五氟磺草胺可分散油悬浮剂的开发能迅速获得高水平产业化，是制剂技术积累和发展的结果。

 

 

4.2.1  悬浮剂

 

2013年新推出的22%悬浮剂，是五氟磺草胺的第二主要剂型，推荐药土法，封闭处理，更能发挥药物的内吸性能。当然，它用在大田喷施表现也不错。

 

可以预见，SC在五氟磺草胺制剂产品中的占比将会增加。

 

4.2.2  颗粒剂

 

五氟磺草胺制成GR用于土壤处理或根施，使药物通过根系吸收传导至植株茎叶各部，施药方便、省工省时、具有缓释功能，其用药的市场颇大，应作为五氟磺草胺的重要辅助剂型予以产业化。

 

4.2.3  复配制剂

 

复配制剂应作为五氟磺草胺专利过期后最重要的制剂研究方向。