保护性杀菌剂中的四杰及在抗性治理中的应用

 

保护性杀菌剂是指在植物未发生病害之前，使用药剂喷施于植物表面，来阻碍病菌的侵入，从而使植物得到保护。这类具有保护作用的杀菌剂开发较早，使用时间最长，因此称为保护性杀菌剂。

 

其中多作用位点的保护性杀菌剂硫磺、铜制剂、百菌清、代森锰锌4大品种是杰出代表，且大多历史悠久。如1882年上市的硫磺和1885年上市的铜制剂，已有百年以上历史；而1943年上市的代森锰锌和1963年上市的百菌清，使用至今也已超过半个世纪。这4大多作用位点保护性杀菌剂品种的销售额一直呈增长之势，辉煌业绩也使它们成为杀菌剂品种中的楷模。

 

硫磺、铜制剂、百菌清、代森锰锌品种在2015年的全球销售额分别为1.85亿美元、5.70亿美元、3.10亿美元、6.10亿美元。

 

 

这些长盛不衰的保护性杀菌剂具有如下特点：

 

（1） 作用机理是抑制病菌的呼吸作用，阻止能量生成，只有保护作用，不能杀灭病菌。

 

（2） 能够饨化或干扰在病菌呼吸作用过程中起催化作用的多种蛋白酶活性，同时抑制多种蛋白酶活性，但在不同生物间的选择性差。

 

（3） 对病菌孢子萌发的抑制活性要显著高于对菌体生长发育的抑制活性。

 

（4） 没有选择性和治疗活性，对病原菌具有多个生化作用靶标位点，不易产生抗性。

 

（5） 一般在病菌侵染前使用，在作物病害防治中能提供广泛、持续稳定的防治效果，与其他新型的及热点杀菌剂相比，虽非最优秀，但在需要时总能发挥关键作用。

 

（6） 与单一位点或选择性杀菌剂以适当比例复配使用，能延缓或降低这些杀菌剂产生的抗性风险，成本较低并有稳定的防效。

 

 

在杀菌剂使用中，易产生抗性的杀菌剂有很多，尤其是单一位点的杀菌剂，无论如何防范，产生抗性不可避免，这是药剂与靶标之间的一种适应，也是有害生物未来保护自身生存的一种必然的生理现象。所谓杀菌剂抗性，是由于本来具有抗病害活性的杀菌剂，因靶标病原菌遗传变异而使杀菌剂活性表现出下降或失去的现象，从而造成对作物病害防治效果大幅下降，给农业生产造成巨大损失，甚至会使一些杀菌剂品种失去使用价值。

 

多作用位点保护性杀菌剂品种虽长期使用，但至今没有抗性产生，这一点十分可贵。因此，它们成为目前许多热门产品如甲氧基丙烯酸酯类（如吡唑醚菌酯、嘧菌酯、醚菌酯、肟菌酯等）、苯酰胺类（甲霜灵/精甲霜灵）、三唑类（戊唑醇、苯醚甲环唑、己唑醇、丙环唑、氟环唑等）、吗啉类（烯酰吗啉）、其他类（霜脲氰）等品种的主要复配品种，且成本较低。如果没有这些多作用位点保护性杀菌剂相助，那么单一位点杀菌剂和现在看来很热门的杀菌剂产品的应用会受到严重影响，有的品种甚至会提前退出市场。例如由杜邦公司开发的霜脲氰产品，主要用于防治霜霉病、疫霉菌引起的病害，广泛用于各种混剂中，在防治葡萄霜霉病、马铃薯晚疫病害上有稳定的市场（2005年销售额为1.10亿美元，2009年为1.45亿美元，2014年为1.50亿美元），但其持效期很短，如无代森锰锌较长的持效期和稳定的药效相助，霜脲氰自身是无法独立存在的。

 

此外，巴斯夫公司在中国上市的吡唑嘧菌酯产品百泰（60%唑醚·代森联WG），即为吡唑嘧菌酯与保护性作用位点杀菌剂代森联的复配产品。由于代森联是一种广谱、保护性、低毒杀菌剂，不易产生抗性，防治效果优于同类杀菌剂，对植物生长主要起保护作用，在国际上一直是大吨位产品。这两种杀菌剂强强联手加工成安全、无溶剂、无粉尘、包装和使用方便的水分散粒剂产品，由于该产品杀菌谱极广，可用于100多种作物上防治至少49种病害，包括子囊菌、担子菌、卵菌、半知菌等引起的病害，并具有极强的保护和治疗作用，可以改善作物的生理活性，在全球市场上深受用户青睐。2015年百泰产品销售额超过4亿美元，销售量约1800吨，远超该公司原位居第一的凯润（250g/L吡唑醚菌酯EC，销售额约3亿美元，销售量近400吨）成为位居巴斯夫公司产品榜首的新状元。

 

再如巴斯夫公司2016年在中国上市的一款专注炭疽病的新产品碧翠，该产品有效成分为4%吡唑醚菌酯+12%二氰蒽醌，登记靶标为苹果和枣炭疽病，并准备扩展到辣椒和柑橘炭疽病的防治。由于含有多位点保护性杀菌剂二氰蒽醌，使得新产品碧翠具有多重作用机制，可与含硫基团反应，并干扰线粒体细胞呼吸而抑制真菌酶形成，阻碍病菌孢子萌发和侵入。该产品技术特点为：首先，由于两种成分组合可以扩大杀菌谱，是抗性管理的极佳手段；其次，具有优异的保护活性，使果实具有更好的品质；再次，还具较强的耐雨水冲刷能力，药效发挥持久可靠，这也是较同类杀菌剂产品更突出的优点。因此，巴斯夫公司对于碧翠的产品定位，是要将其打造成果蔬市场上的“百泰”。

 

 

硫磺除了有杀菌作用外，还能杀螨和杀虫，用于防治各种作物的白粉病和叶螨等，持效期可达2周左右。此外，硫磺还可用来调节土壤的酸碱度，如蓝莓适合生长在酸性土壤中，要求土壤的pH值在4.5~5.5之间，随着蓝莓受欢迎程度的提升，越来越多种植者对快速改良土壤pH值十分感兴趣。那么降低土壤pH值的最低成本是向土壤里面添加元素硫，通过土壤细菌将硫磺变成硫磺酸，从而降低土壤的pH值。由此可见，目前硫磺仍是一种人们喜爱用的多功能药剂。

 

硫磺在全球销售额呈逐年上升之势，2003年为1.55亿美元，2005年为1.45亿美元，2007年为1.50亿美元，2009年为1.20亿美元，2014年为1.80亿美元，2015年为1.85亿美元。

 

硫磺在葡萄上的应用也是有目共睹的。如2013年全球葡萄用杀菌剂销售额为11.17亿美元，其中欧洲为8.51亿美元，占76.2%；亚洲为1.06亿美元，占9.5%；余者为其他各大洲。葡萄用杀菌剂的第二位品种为硫磺（第一位是铜制剂），而意大利是葡萄用硫磺最多的国家。

 

 

硫磺的杀菌原理是喷施的药剂接触空气，经水、氧、二氧化碳作用，分解形成单质硫从而起到杀菌作用，也可以被还原形成毒力更强的硫化氢起杀菌作用。硫磺主要对白粉病菌和锈病菌效果好，但对霜霉菌无效。

 

硫磺制剂的特点：（1）不仅具有杀菌作用，而且具有杀螨和杀虫效果；（2）杀菌、杀虫效果与制剂产品粒径大小有密切关系；（3） 通过喷雾可防治白粉病、锈病，同时可杀虫、杀螨。

 

 

近来寿光新龙生物工程公司获得80%硫磺可湿粉剂产品登记，也是我国首次批准硫磺在樱桃上登记，防治对象为褐斑病。此前硫磺在国内登记作物和防治对象为番茄立枯病、猝倒病，辣椒病毒病、炭疽病，青椒炭疽病，茄子灰霉病，豇豆锈病，芦笋茎枯病，黄瓜白粉病、枯萎病，哈密瓜白粉病，苹果树白粉病、炭疽病、轮纹病，柑橘树疮痂病、红蜘蛛，桃树褐斑病，芒果白粉病，水稻稻瘟病、纹枯病、条纹叶枯病，小麦白粉病、赤霉病、螨、蚜虫，花生叶斑病，甜菜褐斑病，枸杞锈蜘蛛，橡胶树白粉病、炭疽病和花卉白粉病等。截止目前，国内批准登记并在有效期内的产品达到310个，其中原药5个，制剂305个。

 

硫磺单剂产品主要有：91%硫磺粉剂、80%硫磺可湿粉剂、80%硫磺水分散粒剂、45%和50%硫磺悬浮剂等，而南美智利科米塔工业公司目前在国内已登记80%硫磺干悬浮剂。

 

硫磺复配产品较多，如硫磺·三环唑、硫磺·多菌灵、多·福·硫磺、硫磺·甲硫灵、硫磺·三唑铜、硫磺·三唑锡、福·甲·硫磺、硫磺·敌磺钠、硫磺·福美胂等。常用的有70%甲基硫菌灵·硫磺可湿粉剂、10%百菌清·硫磺粉剂、70%硫磺·锰锌可湿粉剂、50%硫磺·三唑铜悬浮剂等。

 

 

铜制剂是一类既能够防治真菌性病害，又能防治细菌性病害的茎叶喷施的广谱型、低毒杀菌剂，少数品种还可除草、杀灭害虫的幼虫或软体动物。此外，铜制剂还可以用于某些果品贮藏期间的保鲜防腐，因此在全球得到广泛的应用。它对真菌引起的瓜果类经济作物病害有特殊的防治效果，且长期使用不易产生抗性。如2013年全球葡萄用杀菌剂的首位品种为铜制剂（次之为硫磺、乙膦铝、代森锰锌和克菌丹等），而法国是葡萄用铜制剂居首位的国家。2013年全球梨果用杀菌剂销售额为6.19亿美元。其中欧洲为3.01亿美元，占48.6%；亚洲为2.03亿美元，占32.8%；余者为其他各大洲。梨果用杀菌剂的第二位品种为铜制剂（第一位为克菌丹），日本是梨果用铜制剂居首位的国家。

 

由于铜制剂杀菌剂具有毒性低、无公害、利于环保的特点，因此也成为生产绿色食品、有机果品和无公害食品的首选优良杀菌剂。

 

 

铜制剂在农业上应用，最早开发的无机铜类化合物品种有：硫酸铜（用来配制波尔多液主要成分）、碱式硫酸铜、氧氯化铜、氧化亚铜、氢氧化铜、络氨铜、氧化铜、灭菌铜（硫酸铜硫酸二肼复盐）等。目前，由于铜为重金属，考虑到环境问题，有一些铜制剂杀菌剂品种已从市场中退出。同时也开发了许多有机铜杀菌剂，主要品种有乙酸铜、松脂酸铜、噻菌铜、壬菌铜、喹啉铜、松脂酸铜、腐植酸铜、琥珀肥酸铜、氨基酸铜、克菌铜、8-羟基喹啉铜以及国内自行开发的噻森铜等。

 

铜制剂产品销售额主要以无机铜制剂品种为主，有机铜制剂品种销售额还很低，这点可以用如下数据得到证实。无机铜制剂品种全球销售额2003年为1.65亿美元，2005年为2.30亿美元，2007年为3.05亿美元，2009年为3.85亿美元，2011年为4.85亿美元，2012年为5.35亿美元。而有机铜制剂品种全球销售额，2003年为0.13亿美元，2005年为＜0.10亿美元，2007年为0.15亿美元，2009年为＜0.30亿美元，2011年为＜0.30亿美元，2012年为＜0.35亿美元。

 

 

优点：（1） 杀菌谱广，粘着性较强，能快速形成药膜，耐雨水冲刷，持效期长；（2） 可在较长时间内阻止病菌侵入，所以对细菌和真菌防效较好；（3） 200年使用无抗性，利于有机农业管理；（4） 来源方便，价格低廉，使用成本低，性价比高。

 

缺点：混用性较差和安全性差。

 

但无机铜制剂和有机铜制剂各具有自己的不同特点和杀菌方式，因此在保证铲除病害时，还需考虑作物安全，因此要按照各自优点去发挥它们的作用。

 

 

铜制剂虽然是一种历史悠久的杀菌剂，使用百年来仍能发挥良好的杀菌效果，使其仍保持了很大市场份额。

 

由于铜资源的原因，及铜本身为重金属，所以要开发新的含铜杀菌剂的品种几率不大。目前发展此类铜制剂的措施有：（1） 扩大原有铜制剂的应用范围，尤其是用于作物疑难防治的病害和新发现的作物病害的防治上。例如苹果轮纹病一直是苹果上的疑难病害，很难防治，浙江海正化工公司是喹啉铜的生产企业之一，其将喹啉铜扩展到多种作物上应用。试验表明：用33.5%喹啉铜SC对苹果轮纹病防治效果优于代森锰锌，用此药剂将有望解决长期以来受困扰的苹果轮纹病防治问题。再如，用36%喹啉铜·戊唑醇SC可有效防治柑橘黑点病，效果与代森锰锌相近；同样用36%喹啉铜·戊唑醇SC也能十分有效地防治柑橘溃疡病，防效优于氢氧化铜。（2） 扩大其在非农业上的应用，例如有机铜类的8-羟基喹啉铜，不仅在农业上使用，现今也在造纸、木材防腐、涂料、纺织品等行业获得应用，从而也开拓了铜制剂的市场。

 

铜制剂在全球销售额一直呈上升之势，2003年为1.65亿美元，2005年2.30亿美元，2009年3.85亿美元，2014年为5.95亿美元，2016年为5.60亿美元，成为全球销售额排在第7位的杀菌剂（前6位分别为嘧菌酯、丙硫菌唑、吡唑醚菌酯、代森锰锌、肟菌酯、戊唑醇）。这主要得益于该类制剂的为多位点的作用机制，长期使用不易产生抗性，并使其稳定发展，成为杀菌剂领域中的大型品种。

 

 

百菌清是由美国Diamond Alkali Corporatron（金刚石碱品公司）1962年发现和1963年开发和上市的一种茎叶喷施的取代苯类杀菌剂（先正达公司生产和销售），并于上世纪70年代先后建立了二套3000t/a的生产装置，所以百菌清也是具有50多年的老品种。后来美国、意大利、日本和韩国等国家均有百菌清生产。在国内，首先由云南省化工研究所于上世纪80年代初开始研发百菌清，1984年通过原化工部主持的技术鉴定和基础设计的审查，于1989年建立了100t/a生产百菌清原药（96%）中试装置，从此开始了百菌清在国内生产和销售的历程。

 

 

百菌清与当前三大主流杀菌剂（三唑类、甲氧基丙烯酸酯类和SDHI类）的作用机理不同，其作用机理是能与真菌细胞中的三磷酸甘油醛脱氢酶发生作用，与该酶中含有半胱氨酸的蛋白质相结合，从而破坏了该酶的活性，使真菌的新陈代谢受到破坏而失去生命力。百菌清在作物叶面喷施后，虽没有内吸传导作用，但在作物体表上有好的黏着性，不易被雨水冲刷掉，因此，其持效期较长。

 

百菌清主要应用于经济作物如水果、蔬菜、马铃薯、烟草等，其次用于大宗作物如小麦、大豆、水稻等谷物及旱地作物防治锈病、炭疽病、白粉病、霜霉病、叶斑病、疫病等许多病害。特别对真菌引起的瓜果类经济作物病害有特殊的防治效果，由此在世界上得到广泛应用。此外，百菌清工业上也用作皮革、电器、涂料、纸张和布料等的防霉剂。

 

 

百菌清是一种广谱性、低残留、触杀型、低毒的多位点保护性杀菌剂，不像其他治疗性杀菌剂那样容易产生抗药性，它的市场相对稳定，不会有太大的波动。百菌清的产能早在2011年就已满足市场需求，2011年全球需求量约2万吨，而当时的产能已超过3万吨，其中先正达公司产能为9000吨。国内企业此时产能已达2.5万吨，国内市场需求约为3000吨制剂（折合原药为2000吨），由此国内百菌清市场的价格竞争也比较激烈，国内企业主要靠出口来释放，2011年全年出口量约为1.35万吨。

 

百菌清全球销售额2005年为2.05亿美元、2009年为2.95亿美元、2011年为3.10亿美元、2014年为3.25亿美元、2016年为3.33亿美元，呈逐年增长之势。其高端市场主要分布在美国、日本、法国和巴西，约占整个市场的一半以上的份额。例如2013年全球马铃薯销售额为16.58亿美元，以欧洲最大为3.64亿美元，占42.3%。

 

近年来，由于三唑类、甲氧基丙烯酸酯类和SDHI类和一些卵菌纲类杀菌剂抗性的发展，百菌清在防治中重要性不断增加。目前最重要的一些抗性管理，如欧洲小麦白粉病、大麦叶斑病、巴西大豆锈病等，除了用代森锰锌外，更需要应用百菌清杀菌剂。例如2015年富美实公司上市的Fame-CR（氟嘧菌酯+百菌清）产品，其防治谱更广，能够防治包括炭疽病和褐斑病在内的30多种病害。2017年5月16日爱利思达生命科学公司在中国启动了51%氟嘧·百菌清SC，商品名为“益味哚”，有望在国内将成为新的热点产品。

 

 

目前百菌清国内登记产品，单剂有粉剂（5%）、可湿粉剂（50%、60%、75%百菌清WP）、烟剂（10%、20%、45%用于防治温室和大棚霜霉病）和悬浮剂（40%、54%百菌清SC，720g/L百菌清SC，18%百菌清·霜脲氰SC）。复配产品最多为悬浮剂，可湿粉剂和烟剂次之。与百菌清复配产品有腐霉利、甲霜灵（精甲霜灵）、福美双、嘧菌酯、戊唑醇、代森锰锌、硫磺、三乙膦酸铝、霜脲氰、烯酰吗啉、嘧霉威、异菌脲、氟嘧菌酯和氟吡菌胺等。

 

 

代森锰锌是二硫代氨基甲酸盐类杀菌剂中最重要的品种，自1943年进入市场后，因有极广的杀菌谱，至今可有效防治近90种作物的400多种病害，取得良好的效果。代森锰鋅性价比极高，在全球市场应用超过50多年而无抗性，至今仍然是全球市场追捧的热点。代森锰锌可用于水稻防治茎腐病，葡萄防治霜霉病、黑腐病，马铃薯防治黑痣病、早疫病、马铃薯晚疫病；也用于水果、蔬菜、种植园作物和梨果等防治多种病害。一般应用方式为叶面施用以保护作物茎叶免于疫霉、霜霉、叶霉、稻瘟、锈菌等侵染；亦可用于土壤消毒，控制土传真菌和节肢动物。

 

由于其杀菌谱极广、多作用位点、无抗药性、能够补充作物所需的微量元素（锌和锰元素）、改善了作物的品质，长期以来一直受到全球用户的青睐。

 

代森锰锌一直是全球大吨位用量的产品，代森锰锌主要通过金属离子杀菌，其杀菌机理是抑制病菌代谢过程中菌体丙酮酸的氧化，和参与丙酮酸氧化过程中的硫氢基（-SH）结合，达到抑制病菌生长的作用。该抑制过程中有多个作用位点，使其在应用中抗性风险很低，病菌极难产生抗药性；并可以连续使用，防治效果明显优于其他同类杀菌剂，且对果树缺锰、缺锌症状有治疗作用。代森锰锌具有的保护作用，主要是能为植物提供Zn元素，除了解决植物缺锌的症状外，还能给植物增强抵抗病害的能力。施药后在植物表面形成保护膜层，抑制病菌孢子发芽和侵入，抑制病菌蔓延，对多种真菌引起的病害具有保护和治疗作用。

 

无论代森锰锌单剂还是与其复配的杀菌剂，都有好的生物活性，使用效果显著，不易产生抗性，因此，代森锰锌是一种永葆青春的低风险、优良的保护性杀菌剂品种。

 

 

代森锰锌因其是多作用位点的杀菌剂，因此常与多种其他杀菌剂药剂，如烯酰吗啉、甲基硫菌灵、甲霜灵、霜脲氰、霜霉威、苯霜灵、苯酰菌胺、三乙膦酸铝、咪唑菌酮、百菌清、噁霜灵等和部分防治卵菌病害的药剂混配使用。

 

特别是它用于水果和蔬菜等作物，避免了病害产生抗药性，这也是代森锰锌药剂全球销售额较高的一个原因。如全球马铃薯用的杀菌剂市场从2007年全球销售额6.32亿美元、2009年为6.88亿美元、2011年为7.74亿美元、2013年增长到8.61亿美元，年年有增长，增长了25.93%，并预计到2018年全球马铃薯用的杀菌剂市场可达10.20亿美元。欧洲是马铃薯用杀菌剂最大市场，占杀菌剂的42.3%，其他依次为南美、北美、亚洲、非洲和中亚。2013年全球马铃薯用的杀菌剂品种销售额第一位的是代森锰锌，巴西是使用代森锰锌销售额居首位的国家。

 

代森锰锌全球市场销售额2003年为2.90亿美元，2005年3.65亿美元，2007年4.00亿美元，2009年5.50亿美元，2010年5.70亿美元，2012年为6.30亿美元，2014年为5.90亿美元，2015年为6.10亿美元，2016年达到6.65亿美元，目前成为位居全球杀菌剂第4位（前3位为嘧菌酯、丙硫菌唑、吡唑醚菌酯）的品种。

 

 

在国内登记的代森锰锌剂型产品主要为可湿粉剂（占全部剂型产品的90%以上），余者为悬浮剂和水分散粒剂。代森锰锌还有不少复配产品，取得登记的产品有甲霜·锰锌、多菌灵·锰锌、烯酰·锰锌、乙铝·锰锌、霜脲·锰锌、噁霜·锰锌、硫磺·锰锌、甲硫·锰锌、苯甲·锰锌、多·福·锰锌、精甲霜·锰锌、锰锌·腈菌唑、锰锌·烯唑醇、锰锌·氟吗啉等品种。

 

在国内开展代森锰锌悬浮剂的工作较早，也有不少企业如河北双吉、江苏利民、西安近代、江苏宝灵、山西运城绿康等登记了30%代森锰锌悬浮剂产品。美国陶氏益农公司和广东德利公司登记为430g/L代森锰锌SC产品，而美国仙农公司和广东金农达公司登记的则为420g/L代森锰锌SC产品。

 

 

在杀菌剂使用中，易产生抗性的杀菌剂有很多，尤其是单一位点的杀菌剂，无论如何防范都不可避免产生抗性，也是有害生物保护自身生存的一种必然行为及生理现象。杀菌剂抗性的产生是由于本来具有抗病害活性的杀菌剂，因靶标病原菌遗传变异而使杀菌剂活性表现出下降或失去的现象，从而造成对作物病害防治效果大幅下降，给农业生产造成巨大损失，甚至会使一些杀菌剂品种失去使用价值。

 

可是多作用位点保护性杀菌剂品种的长期使用，其可贵之处在于至今没有抗性产生。其中多作用位点的保护性杀菌剂硫磺、铜制剂、百菌清、代森锰锌等四大品种是其杰出代表，且大多历史悠久（硫磺和铜制剂已有百年以上历史，而代森锰锌和百菌清使用至今也已超过半个世纪）。这四大多作用位点保护性杀菌剂品种使用至今的销售额一直呈增长之势，其阻碍病菌的侵入，使植物免受其害的辉煌业绩，已成为永葆青春杀菌剂品种的楷模。