张一宾：新农药创制的几条思路

 

 

长期来人们对农药的创新对新农药结构的设计，往往只注重于对活性基团的变化和关注。

 

对农药起辅助作用的其他官能团的修饰和变化。但是很少关注连接官能团与活性基的 “连接键”“桥”的结构。这些“桥”键往往会选用合成方便的酰胺基磺酰胺、磺酰基、磺酰脲、亚甲基等。即农药(以磺酰脲类为例)组成的各种基团与功能的基本结构，见图1。

  A-亲脂性基团；B-连接基即“桥”；C-呈现活性基团

 

如杀菌剂fenpyrazamine的创制中，科研人员将“桥”替代“硫醚”基，使化合物的活性提升了10倍之多，且安全性明显提高。图2为新型杀菌剂fenpyrazamine合成路线。

 

 

10余年前曾有人提出，在二甲芳基间以羰基为“桥”进行连接通常无农药活性，但以后出现了一些以羰基为连接键的新农药，其中可能有新理论，对新农药的创制大有裨益。图3为以羰基为连接键的新农药品种。

 

 

磺酰脲类除草剂是除草剂中品种最多的一类除草剂，上市品种多达40多个。其中销售额上亿美元的品种就有9个，所有此类除草剂的结构，都是对图1中A或C基团的改变，它们的连接键基本上一成不变。

 

目前人们在设计新农药时多把注意力集中在活性基团或官能团上，极少考虑 “桥” 基的变化及其除连接外的其他功能。

 

因此，设计新农药时应多考虑对“连接键”的关注，现在人们已经开始对连接键有所关注，并得知连接键不仅起连接作用，而且对于靶标生物的电子传递也具有相当的作用。

 

 

历经几十年的努力，人类开发了数10种不同结构类型的农药品种，但仍然在开发更新结构类型的农药品种，例如先正达公司将杂氮环引入农药结构，开发了新型除草剂唑啉草酯，成为麦田第一大除草剂，年销售额4亿美元。还有很多人将杀虫农用抗生素经常出现的大环内酯结构引入到杀虫剂的开发，如独角金内酯的开发，其可能成为新的杀虫剂类别。

  

通过不懈努力，近年来开发不少农药品种，而且发现了新的作用机制和靶标，例如将昆虫瞬时受体电位(TRP)通道作为杀虫剂靶标，这起源于Hodgkin和Huxley提出的神经作用电位解释，发现神经动作电位是由不同的钾、钠离子传导途径产生，并已经通过基因测序知晓了不少离子通道的蛋白序列。此外，新的一类杀虫剂———调节烟碱乙酰胆碱受体的介离子杀虫剂有可能成为新类别的杀虫剂。

 

目前农药包括几十种结构的化合物，现在开发新结构的农药难度越来越大。

 

3.1  从植物病原菌菌丝中开发新的农用抗生素
 

日本东京农工大学夏日雅玉博士在进行防治马铃薯疮痂病的试验中发现某些菌丝长得又细又小，意识到这些菌丝内部可能有某些抑制生长的物质，剪下这些菌丝后，对其进行提取分离，经测定获得了对马铃薯疮痂病有防治作用的抗生素帕马霉素(pamamycle)、空卡那霉素(concanamycin)，后又从瓜果根肿病病原菌中发现具有杀螨活性的吉米菌丝(genimidin)、thaxtoninA、FD891，不仅开发了农用抗生素，也为化学创制提供了先导化合物。日本京都府农林水产技术中心的金田和久根据乳酸菌(Cactobacillus plantantarum)具有杀菌活性的特点，即对所收集的2818株菌株进行生物活性测定，发现其中有2株对作物软腐病具有活性，现已商品化。

 

3.2  利用现代基因技术以及有害物自身的生理物质，通过基因码干扰作为控制有害物的有力手段
 

马铃薯甲虫(Deptinotarsa decemlineate)和玉米切根虫(Diabretica uirgifergfera uirgfer)是重要害虫，马铃薯甲虫每年造成的经济损失和防治费用达1亿美元以上。有人将2种害虫的RNA经人工提取、培育、编码序列干扰，经施用被害虫摄入后导致害虫丧失生理功能，再无为害作物的能力，目前已经成为控制害虫的重要手段，正在进一步发展在更多害虫防治中采用该安全的方法。