农业部2586号公告：《农药急性参考剂量制定指南》公布施行

 

 

为规范农药残留标准制定工作，科学评价农药对人类健康的安全风险，制定本指南。

 

本指南适用于有阈值效应农药的急性参考剂量制定。

 

2  术语和定义
 

人类在24小时或更短时间内，通过膳食或饮水摄入某物质，而不产生可检测到的危害健康的估计量，以每千克体重可摄入的量表示，单位为mg/kg bw。

 

在规定的试验条件下，用现有技术手段或检测指标，未能观察到与染毒有关的有害效应的受试物最高剂量或浓度。

 

在规定的试验条件下，用现有技术手段或检测指标，观察到与染毒有关的有害效应的受试物最低剂量或浓度。

 

通过剂量-反应曲线获得的，与背景值相比，达到预先确定的有害效应发生率（通常为1%～10%）所对应的剂量。一般用95%可信限区间的下限值，即基准剂量可信下限（benchmark dose lower confidencelimit，BMDL）。

 

在制定农药急性参考剂量（ARfD）时，存在实验动物数据外推和数据质量等因素引起的不确定性，为了减少上述不确定性，一般将从实验动物毒性试验中得到的数据缩小一定的倍数得出ARfD，这种缩小的倍数即为不确定系数。

 

3  农药急性参考剂量制定程序
 

制定ARfD应首先全面评价农药的毒性。一般根据提交的农药登记毒理学报告等资料，对农药的毒理学特征进行全面分析和评估，掌握农药的全部毒性信息。

 

符合以下条件之一的可以不制定ARfD：

 

——剂量达500 mg/kg时，没有出现急性染毒相关的毒性作用；

 

——单次经口染毒试验中，剂量达1,000 mg/kg时，没有出现染毒相关的死亡；

 

——急性染毒试验中，动物仅发生死亡，但是死亡的原因与人类暴露不相关。

 

在全面评价和分析农药的毒性特征后，如果认为应制定ARfD，可按以下步骤进行：

 

确定NOAEL或BMDL
 

① 选择与急性暴露相关的终点。在全面评价毒性资料的基础上，选择与一次（或一天）染毒最相关的毒理学终点。常见的可能与制定ARfD有关的毒理学终点包括：临床体征变化、体重变化、摄食和饮水量变化、死亡、高铁血红蛋白症、神经毒性、致畸作用和发育毒性等。应尽量利用现有毒理学数据提供的相关信息，如在短期重复染毒试验中观察到的急性毒性作用，特别是试验开始阶段观察到的有关变化。

 

② 判定敏感终点。根据相关终点选择合适的试验，该试验中相关终点应进行充分的检查和评价，以判定与人最相关的最敏感终点。

 

③ 确定NOAEL。根据最敏感终点，确定相应的NOAEL，作为制订ARfD的基础。

 

④ 用BMDL代替NOAEL。如有合适的剂量-反应模型、或无法确定 NOAEL、或农药短期膳食暴露量与ARfD接近时，可用BMD方法来推导ARfD。一般用BMDL代替NOAEL。

选择不确定系数
 

在推导ARfD时，存在实验动物数据外推和数据质量等因素引起的不确定性，可采用不确定系数来减少上述不确定性。

 

不确定系数一般为100，即将实验动物的数据外推到一般人群（种间差异）以及从一般人群推导到敏感人群（种内差异）时所采用的系数。种间差异系数和种内差异的系数分别为10。

 

选择不确定系数时，除种间差异和种内差异外，还要考虑毒性资料的质量和可靠性以及有害效应的性质等因素，再结合具体情况和有关资料，对不确定系数进行适当的放大或缩小。如：当实验动物在不产生母体毒性的剂量而出现致畸作用时，通常增加10倍不确定系数；当有可靠资料，如可靠的人群资料时，可以根据实际情况对种间差异的不确定系数进行调整。

 

选择不确定系数时，应针对每种农药的具体情况进行分析和评估，并充分利用专家的经验。虽然存在多个不确定性因素，甚至在数据严重不足的情况下，不确定系数最大一般也不超过1,000。推导ARfD过程中的不确定性来源及系数见表1。

 

不确定性来源系数	系数
从实验动物外推到一般人群 包括：毒代动力学差异 毒效动力学差异	10(总计) 4 2.5
从一般人群外推到敏感人群 包括：毒代动力学差异 毒效动力学差异	10(总计) 3.16 3.16
从LOAEL到NOAEL10	10
出现严重毒性	10
试验数据不完整等	10

 

计算ARfD
 

确定NOAEL或BMDL后，再除以适当的不确定系数，即可得到ARfD。ARfD计算公式如下：

 

ARfD=NOAEL/UF或ARfD=BMDL/UF

 

4  制定农药急性参考剂量应注意的有关问题
 

（1）一般情况下，一种农药制定一个ARfD。在有些情况下，可能需要针对不同人群制定相应的ARfD，如一个针对普通人群，其他针对特殊人群（如儿童等敏感人群）。

 

（2）某些情况下，可能还要针对作物中出现并且被包含在残留定义中，或在人体中出现但在毒理学动物试验中没有检测到的主要代谢物（如这些代谢物可能出现急性毒性，且与母体化合物的毒性特性不一致）制定相应的ARfD。

 

（3）若按本指南推导出的ARfD低于已经制定的ADI，则应该考虑是否需要修订ADI。如果经过评价后认为没有理由修订ADI，则取ADI值作为ARfD值。

 

（4）当所制定的ARfD比较保守，且经过短期膳食风险评估后认为存在健康风险，可考虑对ARfD进行精确化，如补充特定的急性染毒毒性试验等。