如何开展农药原药GLP 5批次分析

 

农药原药全组分分析是指针对有效成分，含量达到0.1% 及以上的任何显著杂质，以及FAO，WHO或者是各国农药主管部门规定的相关杂质（即具有毒理学意义或者是环境关切物质）定性和定量分析，鉴定出的组分总量在98-102%之间。一般是抽取至少五个批次的工业化原药进行，所以又称为五批次全分析。
 

五批次全分析是进行国内外市场开发，农药登记不可或缺的重要技术资料。据笔者了解，目前绝大多数国家的登记是需要提供五批次报告的，一些中高端市场更是日趋严格，越来越多的市场要求登记申请人提供GLP 5批次报告。报告的结论直接反映了原药的品质。诸如有效成分含量如何，存在什么杂质，杂质含量水平如何均会在报告中一一呈现。在几乎所有的高端市场，原药的五批次分析报告还担当了评价原药产品是否符合相同产品的判定依据，几乎直接决定了产品是否可以按照相同产品原则进行登记----即是否可以以最低的登记成本拿下登记。 一份好的五批次报告，几乎可以在全球通用，可以说是市场开发的敲门砖。那么到底该如何开展GLP五批次报告，这是作为专业的登记人员必须思考的问题，也是需要一个长期实践的过程。笔者非常乐意将五批次分析各阶段的工作心得与大家分享。
 

1. 杂质信息的收集
 

产品在送达实验室之前，我们要尽可能的收集有关产品的杂质信息，这将对各个阶段筛选产品，评估产品是否符合登记要求以及制定研究计划等非常有帮助。除了FAO/WHO规格上会提到相关杂质，欧盟的有些文献上也会提及他们关注的杂质。比如嘧菌酯，欧盟有甲苯限量的规定，而FAO/WHO并没有。考虑到我们要使报告具有最广方的适用性，即一份报告可以用于多个市场。最好综合考虑重要农化市场的要求，写入研究计划。除了这些行业组织以及国家机构发布的公开信息，另外也可以通过检索国内外的数据库，查找产品的杂质信息。当然我们也可以抓住各种机会与国内同行，国外的客户就此进行讨论。这些杂质信息对五批次工作的开展具有重大的指导意义。

2. 送检样品的选择
 

很多时候，我们的GLP五批次报告被拒并不是因为报告自身的问题，如不符合GLP 准则，分析过程或者结论有问题，更多的时候是因为产品的品质不过关，即产品与目标国首家登记在组分上没有可比性。可以说产品品质是一切后果之源泉。产品品质不过关，即使是委托最高级的实验室进行分析，报告也一样被拒。因此对送检的样品我们一定要保持慎重，要从多个方面提前评估，做到心中有数。首先需要确定合成工艺是否与原创公司一致。不一致的最直接后果就是产生的杂质不同。在高端市场，报告被拒的可能性非常大。拿一典型产品草甘膦为例。在国内有甘氨酸和IDA路线，其中甘氨酸路线产能占到70%左右。而孟山都全球的六条生产线全部是IDA路线。难以想象IPA路线和甘氨酸路线的草甘膦原药中有机杂质会完全相同。在此种情况下，只能选用IPA路线的草甘膦进行分析。其次，有条件的话，一定要对自己产品进行一些预筛选。由于国内生产技术整体上与跨国公司有一定差距，产品品质不可能做到每一批次都基本一致。因此可以多准备几个批次的样品，在相同的分析条件下对这些样品进行过柱分析，排除掉那些杂质个数多，个别杂质含量又异常偏高的批次。当然也不能为了降低分析成本，专挑那些没有任何杂质的批次去做五批次分析，登记主管部门会提出五批次报告所用样品是人为提纯，不代表工业化水平的质疑的。采用无杂质的样品，即使完成了登记，供货也将成为难题。所以选样的时候要兼顾登记质量需求和未来供货。最终选定的用于五批次预分析的样品也最好多于5个批次，这样可以在预分析结束后还继续有选择的余地。也能避免因个别批次不符合要求被第二次排除，从而造成可以用于正式五批次的样品少于5个的局面。
 

3. 实验室的选择
 

五批次分析最终是要依赖具有GLP资质的实验室进行。除了资质与价格，实验室的经验，实力，影响力我们也要综合考虑。这些因素会直接影响报告的质量，分析进度，甚至整个登记进程。我常常把经验放在第一位。对某一个产品有多次分析经验的实验室，可以为整个分析带来意想不到的便利。他们对分析方法，产品组分会有更深入的了解，因此无论是在仪器分析阶段还是结构解析阶段，他们都会更迅速更准确。大多数的时候，我们其实并不能百分百肯定我们自己的产品与大公司产品是否有可比性。但是在产品预分析阶段，有经验的实验室是可以帮助我们进行判断的。他们虽然不能告诉我们他们过去见过什么杂质，但是他们至少可以告诉我们，我们产品中的杂质是否常见。如果不常见，那么就要考虑是否有必要继续进行的问题了。产品杂质组分明晰以后，杂质标样如果没有市售，有经验的实验室也会迅速提出最快最有效最经济的解决方案。此外，实验室的实力和影响力也要兼顾。虽然说目前无论来自何处的GLP实验室，无论是获得EPA GLP认可的还是OECD-GLP认可的，在全球基本都能互认。但是我们也常常会听到欧洲的客户说他们希望实验在欧洲实验室进行，政府主管部门在审核非欧盟实验室出的GLP报告会更加苛责，提更多地问题。这其是就是对实验室实力和影响力的考量。
 

以上的经验，仅供参考。事实上进入GLP分析阶段以后，实验室按照研究计划进行分析即可，作为委托人的我们除日常的跟进工作，基本已无干预分析的必要。而能否进入到GLP分析阶段，是由委托人前期的准备工作直接决定的。报告能否顺利通过相同产品审核，也与前期样品选择紧密相连。所以GLP五批次分析的开展最重要的工作就是这些前期的准备工作，一定要做，而且必须做好。