聚焦"4杂环+1苯环"杀菌剂：科迪华氟噻唑吡乙酮市值过亿， 拜耳Fluoxapiprolin前景可期

编者按：近年来，氟噻唑吡乙酮因其"4个杂环+1个苯环"的独特分子构型而备受关注，英国作物保护理事会（BCPC）将其归为哌啶基噻唑异噁唑啉类杀菌剂，作为该全新类别下的首个化合物。这一开创性产品由杜邦(现科迪华)研发上市，2022年全球市值达1.05亿美元，市场表现亮眼。继氟噻唑吡乙酮之后，拜耳公司于2012年也开发出了该类别下的第2个杀菌剂fluoxapiprolin。本文笔者将从氟噻唑吡乙酮和fluoxapiprolin这两种新型杀菌剂的基本情况、独特结构、作用机理、合成路线、专利情况、登记现状和相关商业化产品等进行多方位解析，以期让您了解该类杀菌剂的发展进程及未来走向。

氟噻唑吡乙酮，英文通用名oxathiapiprolin，商品名Zorcec，2012年获ISO通用名，其IUPAC化学名称为：1-(4-[4-[(5RS)-5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基]-1-哌啶基)-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮，CAS号1003318-67-9。它是杜邦公司（现科迪华）开发的首个哌啶基噻唑异噁唑啉类杀菌剂，对马铃薯、葡萄、蔬菜和其他特色作物的卵菌病害（霜霉病和晚疫病）具有卓越防效，于2016年在中国上市第1个商业产品增威赢绿®（10%氟噻唑吡乙酮可分散油悬浮剂）。2022年市值为1.05亿美元。

Fluoxapiprolin，开发代号BCS-CS55621，2018年10月获ISO通用名。其IUPAC化学名称为：2-{(5RS)-3-[2-(1-{[3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-4-哌啶基)噻唑-4-基]-4,5-二氢异噁唑-5-基}-3-氯苯基甲磺酸酯，CAS登录1360819-11-9。它是拜耳开发的哌啶基噻唑异噁唑啉杀菌剂，于2022年全球上市。预计年峰值销售额将达1.50亿美元。

独特的化学结构与作用机制

从结构上看，两者主体骨架架构相同，分子中都顺序排列着吡唑、哌啶、噻唑和异噁唑等4个杂环，同时，在异噁唑环的5-位上连结着苯环。但不同在于，两者苯环的取代基不同，且氟噻唑吡乙酮的吡唑环上连接着三氟甲基，而fluoxapiprolin的吡唑环上则连接着两个二氟甲基。

作用机理方面，这两种新型杀菌剂的作用靶标都是氧化固醇结合蛋白(OSBP)及其同源物。OSBP参与细胞内脂质合成、转运和信号传导等关键生理过程。该类药物抑制OSBP活性，干扰病菌细胞内脂质代谢而导致死亡。FRAC将其列为F9类(Group 49)，认可其独特机理。

登记现状及主要商品化制剂

氟噻唑吡乙酮上市时间较早，开发应用也较为成熟，主要聚焦于蔬菜作物病害防治，并与先正达达成了全球合作授权协议。而fluoxapiprolin则是2022年才在澳大利亚和新西兰上市，登记范围目前仅限于这两个国家，但同样被拜耳公司寄予厚望，是其最新的2023年度财报中被重点提及的战略性新产品。

氟噻唑吡乙酮主要用于马铃薯、葡萄、西红柿、黄瓜等多种蔬菜作物病害的防治。目前，该杀菌剂在美国、加拿大、欧盟、日本、澳大利亚和新西兰等多个国家和地区获得了登记。2016年2月25日，在中国获得原药和制剂的正式登记，用于防治马铃薯和葡萄的主要病害。

2013年，杜邦（现科迪华）就氟噻唑吡乙酮与先正达签署了全球相互授权协议。先正达获得了氟噻唑吡乙酮在北美所有作物叶面、土壤使用，以及在全球草坪和花园使用该产品的独家授权；同时，先正达还获得了该产品在全球某些作物种子处理使用的权利，以及在北美外市场某些作物叶面和土壤使用的开发权。

Fluoxapiprolin作为后来者，目前主要在澳大利亚和新西兰获得了登记，用于防治多种水果和蔬菜病害，未在中国登记。拜耳公司预计，这一产品未来的年峰值销售额将达到1.5亿美元，市场前景广阔。

专利保护现状及期限

两者均在全球范围内获得多项专利保护。

氟噻唑吡乙酮化合物专利：美国专利（US2009156592）将于2027年7月27日到期，PCT专利（WO2008013925）、欧洲（EP2049111）、中国专利（CN101888843B）将于2027年7月26日到期，发明名称为″杀真菌的氮环酰胺″。

Fluoxapiprolin化合物专利：美国专利（US13993262）将于2031年8月24日到期，PCT专利（WO2012025557）、欧洲专利（EP2609094）、中国专利（CN103180317）将于2031年8月23日到期。发明名称为″作为杀菌剂的杂芳基哌啶和杂芳基哌嗪衍生物″。

相关合成路线及中间体

两者合成路线的核心步骤基本相同，主要差异在于含氟吡唑单元的制备。其中，氟噻唑吡乙酮涉及5-甲基-3-(三氟甲基)-IH吡唑，由三氟乙酰丙酮（TAA）和水合肼制备；fluoxapiprolin涉及3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑，由苄胺和1,1-二氟丙酮制备。

未来展望

目前，各类传统杀菌剂如有机磷类、氨基甲酸酯类和甲氧基丙烯酸酯类等已面临抗性问题。OSBP作为该类杀菌剂的新型作用靶点，为抗性管理提供了新思路。

作为首个上市产品，氟噻唑吡乙酮已初步证明了这一新型杀菌剂类别的巨大应用前景。2022年其市值达1.05亿美元，商业化应用处于上升期。随着未来更多作物和国家的扩展登记，其销售规模有望继续增长。

而fluoxapiprolin作为后来者，如果能较快在全球范围内获批登记，借助拜耳强大的销售渠道和市场营销能力，未来有望实现预期的1.5亿美元年峰值销售额。 

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