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中国农药创制产品概述之杀菌剂篇(一) qrcode

2020-01-15

成功上市 1 个新农药品种,平均需要筛选 16 万个化合物,耗资约3 亿美元,耗时 12 年,农药创制之难可见一斑。农药新品种不仅要求效果好,而且要比现有产品更安全,性价比优势更明显,许多候选化合物都是活性过关,却倒在了安全性或性价比的脚下。加之还有抗性问题,由于农业有害昆虫和病害繁殖能力强 (如棉蚜和螨一年可繁殖 30~40 代),草害也多是一年生杂草,若施药方法不当或时间不合适,就会导致病虫草害极易产生抗药性,如新杀螨剂上市往往不超过 3 年,抗性螨类就会出现,整体使用寿命一般也只有 5 年。

除此之外,随着对农药安全风险评估的要求越来越高,农药登记标准不断地提高完善,都使得新农药的创制与开发难度愈来愈大。正因为如此,到目前为止,中国农药创制品种仅有 50 余种,因效果或性价比等因素,大面积推广应用的也就 10 多种,该比例与世界上发明的 2 000余种农药中大面积应用的品种有 600 多种的情况基本相同。

新农药创制有多种途径和方法,但要与时俱进,不断创新。中国新农药创制想要在原始结构上有所创新或在作用机制上有别于现有品种,就不能再采用以前仿制外国品种或者进行简单的生物等排替换等方法,必须要有新的创新策略。要确保创制的新产品具有稳定的知识产权和性价比优势,因为仅中国农药登记费就需要 2 000 万元左右 (国外登记要花费超亿元),且耗时 5~8 年时间。

据不完全统计,截至 2019 年 7 月底,中国开发或自主创制并获得过登记的农药新品种有 54 个,获得正式登记的有37 个 (经过检索发现,获得中国登记的大部分植物源农药,其化学结构和生物活性均早有报道,所以本文只列举了部分研发的植物源农药品种,没有化学结构的如微生物菌或病毒、天敌农药等未统计在内)。严格意义上讲,获得过农药登记的部分化合物不属于创制品种,因为化合物的化学结构和生物活性早有报道。通常认为,化学结构和活性都是未知,或者化学结构已知但活性未知的才算创制品种。其中获得正式登记的部分品种和未正式登记的部分品种,由于市场潜力小、药害或毒性高或性价比低等原因而导致其并未被广泛应用,有些专利没有到期但因未缴年费而导致专利权终止,故现在市场上大面积推广应用的农药品种也就 10 多种。

作者对 54 个农药品种按用途分为杀菌剂 (含杀细菌剂和抗病毒剂) 22 个、杀虫剂 (含杀螨剂) 18 个、除草剂 10 个和植物生长调节剂 4 个,并按专利申请时间先后排序 (见表 1),从化学结构 (包括 CAS号,它不仅仅代表一个确定的化合物,还与公开的时间有关,CAS 号越小,其发现或公开时间越早)、性能、创制经纬、作用机理以及专利和登记情况进行介绍,以期为新农药创制工作者提供参考和思路,以利于未来更好地创新。

杀菌剂创制

1. 金核霉素

金核霉素 (开发代号 SPRI-371) 系由上海市农药研究所发现并开发的微生物源杀菌剂。上海市农药研究所于 1981 年 6 月从苏州东山地区采集的土壤中分离得到金色链霉菌苏州变种 SP371 Streptomyces aureus var. suzhoueusis, 经培养发酵首次确认并得到金核霉素,田间药效及安全性试验表明,金核霉素对由黄单胞杆菌 Xanthomonas引起的细菌性病害如柑橘溃疡病、水稻白叶枯病和水稻条斑病等有很好的防效,对人畜与环境安全,但对水稻 (在扬花期使用) 等有药害,因此限制了其应用。

上海农乐生物制品股份有限公司曾获得过 94% 金核霉素原药 (LS20021932) 和30% 金核霉素可湿性粉剂 (防治柑橘溃疡病,LS20031504) 的临时登记,现均已过期。

2. 宁南霉素

中国科学院成都生物研究所于 1993 年从四川省宁南县土壤中分离得到诺尔斯链霉菌西昌变种 Streptomyces noursei var.xichangensis,经发酵培养获得了宁南霉素。其对革兰氏阴性和阳性细菌具有抑制作用,对多种真菌性病害、细菌性病害及病毒病均有效,尤其对水稻白叶枯病,小麦和黄瓜等白粉病的病原菌有良好的防治效果,该药还可诱导植物产生病程相关 (PR) 蛋白,破坏病毒粒体结构,从而达到防治作物病毒病的效果。

3. 氟吗啉 (flumorph)

氟吗啉 (试验代号 SYP-L190) 是由沈阳化工研究院于 1994 年创制、开发的中国第 1 个杀菌剂,第 1 个获得美国、欧洲发明专利、第 1 个获得ISO 通用名称以及第 1 个在国外登记销售的创新农药品种。该化合物是在天然产物肉桂酸和仿生杀菌剂烯酰吗啉 (dimethomorph) 的基础上,引入氟原子而得到的含氟杀菌剂。主要用于防治卵菌纲病原菌引起的黄瓜、葡萄、辣椒、番茄等蔬菜的霜霉病和晚疫病,尤其用于防治抗性病害,推荐剂量下对作物安全、无药害。氟吗啉不仅具有很好的保护作用,即预防作用,而且有很好的治疗作用,治疗作用明显优于烯酰吗啉。

4. 烯肟菌酯 (enoxastrobin) 与烯肟菌胺 (fenaminstrobin)

烯肟菌酯是国内开发的第 1 个甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,对黄瓜和葡萄霜霉病、小麦白粉病等有良好的防治效果,于发病前或发病初期喷雾,对黄瓜生长无药害;烯肟菌胺则对白粉病和锈病具有很好的防治效果。这两个药剂同为真菌线粒体呼吸抑制剂,通过与细胞色素 bc1 复合体的结合,抑制线粒体的电子传递,从而破坏病菌能量合成,起到杀菌作用。

5. 噻菌铜与噻唑锌

1999年浙江龙湾化工有限公司发现其具有杀细菌活性,申请了铜的络合物专利,后浙江新农化工股份有限公司发现锌、锰、镍也都有活性,于是也申请了专利,开发为杀细菌剂。噻菌铜内吸性能好,主要防治大白菜软腐病、柑橘溃疡病、菜豆角斑病、茄科青枯病和水稻基腐病等细菌性病害,具有很好的防效,除强碱性农药外,噻菌铜均可与其他各类农药混配或混用。噻唑锌主要对水稻、果树、蔬菜作物的细菌性病害防治效果好,对部分真菌病害的预防、保护和控制效果也比较理想,持效期长达 15 d。

6. 啶菌噁唑 (pyrisoxazole)

啶菌噁唑是沈阳化工研究院与美国罗门哈斯 (现科迪华) 共同开发的一种新型异噁唑烷类杀菌剂。其对灰霉病有好的防治效果,不仅可有效防治黄瓜、番茄、韭菜、草莓等蔬菜与水果的灰霉病,对小麦和黄瓜白粉病等也有效。

7. 氰烯菌酯

氰烯菌酯是江苏农药研究所开发的一种氰基丙烯酸酯类杀菌剂。氰烯菌酯对镰刀菌引起的小麦赤霉病、水稻恶苗病等有效,经田间试验比较表明,氰烯菌酯防治小麦赤霉病优于多菌灵,防治水稻恶苗病优于咪鲜胺。该化合物作用机理独特,与现有杀菌剂没有交互抗性,其作用于禾谷镰孢菌肌球蛋白-5,可强烈抑制病菌菌丝生长和发育。

8. 长川霉素

长川霉素系由上海市农药研究所发现并开发的微生物源杀菌剂。该杀菌剂对黄瓜灰霉病、玉米小斑病、菌核病和白粉病等多种真菌病害有较好的防治效果。试验中发现长川霉素虽有根部内吸作用,但无叶片内吸传导作用。

9. 申嗪霉素

微生物源杀菌剂。1997年,上海交通大学从上海郊区甜瓜根际周围的土壤中,分离得到一株对多种植物病原菌具有强大抑菌作用的荧光假单胞菌株 M18。经过多年研究,从荧光假单胞菌株 M18 的发酵液中提取纯化并鉴定了主要的抗菌活性物质,其化学结构为已知具有生物活性的化合物吩嗪-1-羧酸。后经进一步研究实现了产业化,对水稻纹枯病等病害有较好的防效。

10. 苯醚菌酯

该药剂对作物上的白粉病、霜霉病、炭疽病等病害有良好的生物活性,可作为瓜类、果树、蔬菜、小麦、烟草和花卉等作物的杀菌剂。

11. 氟唑活化酯

该化合物的先导化合物选自先正达开发的活化酯 (acibenzolar),引入三氟甲基进一步优化而得。这这类化合物本身并无杀菌活性,但施于植物表面可激活植物免疫系统,从而增强对病原菌的抵抗能力,主要用于预防黄瓜霜霉病和白粉病。专利现已过期。

12. 丁吡吗啉

丙烯酰胺类杀菌剂,主要防治各类作物疫病。

13. 丁香菌酯 (coumoxystrobin)

具有广谱的杀菌活性

14. 唑菌酯 (pyraoxystrobin) 与唑胺菌酯(pyrametostrobin)

甲氧基丙烯酸甲酯类杀菌剂,唑菌酯对蔬菜和作物的霜霉病、白粉病、灰霉病、炭疽病、稻瘟病、褐斑病及早疫病、晚疫病等均有良好的防效,唑胺菌酯对担子菌、子囊菌、结合菌及半知菌引起的大多数植物病害具有很好地防治作用

15. 氯啶菌酯 (triclopyricarb)

对小麦白粉病等具有很好的活性,与三唑类药剂戊唑醇、烯唑醇、氟环唑按一定比例混配后,对小麦白粉病的防治效果明显增加[85]。其作用机理为线粒体呼吸抑制剂。

16. 毒氟磷

毒氟磷是以绵羊瘤胃中的氨基磷酸酯类化合物为先导,参照相关抗病毒化合物结构[86],引入氟原子及杂环结构单元,经优化研究而得。主要防治水稻上黑条矮缩病、条纹叶枯病、烟草花叶病以及番茄、黄瓜等蔬菜的病毒病,对蜜蜂、家蚕、鱼等非靶标生物安全..

17. 甲噻诱胺

植物激活剂。甲噻诱胺具有很好的诱导活性,对烟草病毒病和水稻稻瘟病、黄瓜霜霉病、黄瓜细菌性角斑病等病害有一定的防效。一般在作物苗期或未发病之前使用,持效期可达 10~15 d。

18. 补骨脂种子提取物——苯丙烯菌酮

苯丙烯菌酮是补骨脂种子提取物的有效成分,对水稻稻瘟病菌、水稻纹枯病菌等均具有抑制活性。

19. 氟醚菌酰胺 (fluopimomide)

SDHI 类杀菌剂,对葡萄霜霉病、辣椒疫霉、马铃薯晚疫病、水稻纹枯病和棉花立枯病等多种真菌性病害都具有较高防效。

中国创制或开发杀菌剂一览表

注:杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂创制产品请关注后续报道

(作者:芦志成, 张鹏飞, 李慧超, 关爱莹, 刘长令)


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