杀菌剂氟噻唑吡乙酮的合成工艺

日期:08-19-2024

氟噻唑吡乙酮(oxathiapiprolin)是杜邦公司开发的首个哌啶基噻唑恶唑啉类杀菌剂。氟噻唑吡乙酮对卵菌纲病原菌具有独特的作用位点，作用机制为抑制氧固醇结合蛋白(OSBP)，目前唯一一个作用在该位点的杀菌剂。能显著增强对马铃薯、葡萄、蔬菜等特色农作物病害的防治效果，且施用量仅为常用杀菌剂的1/100～1/5。对引起马铃薯和番茄晚疫病的致病疫霉高效，对马铃薯、葡萄、蔬菜和其他特色农作物病害具有卓越防效，对致病疫霉各发育阶段均有效，可在寄主植物体内长距离输导，在极恶劣的条件下也可有效地防治晚疫病。    

该产品已在美国、澳大利亚、加拿大、新西兰等国家获得登记并上市。2015年12月，杜邦公司在中国获得95%氟噻唑吡乙酮原药的首家登记，登记号LS20150356；制剂剂型为10%氟噻唑吡乙酮可分散油悬浮剂(商品名″增威赢绿^TM″)，登记证号LS20150355，主要用于防治番茄晚疫病、黄瓜霜霉病、辣椒疫病、马铃薯晚疫病和葡萄霜霉病等。下图为截止2024年8月之前的登记信息。

根据逆合成分析氟噻唑吡乙酮是由苯环、异恶唑环、噻唑环、哌啶环合吡唑环构成，其中合成这些杂环以及杂环之间的连接是合成氟噻唑吡乙酮的关键点。

目前根据文献调研，合成氟噻唑吡乙酮的路线主要有三条。  

路线一：专利WO2008013925中报道以4-哌啶腈为起始原料，与氯乙酰氯通过酰胺化反应得到化合物1-(2-氯乙酰)-4-哌啶腈，随后与3-甲基-5-三氟甲基吡唑通过取代反应得到1-{2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰}-4-哌啶腈，最后在二乙胺作用下与硫化氢通过硫代反应制得中间体A：1-{2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰}-4-哌啶硫酰胺。1,3-二氯丙酮与亚硝酸叔丁基酯在氯化氢的作用下进行肟化得到3-氯-N-羟基-2-羰基-丙烷亚氨基，最后与2,6-二氟苯乙烯关环反应得到中间体B:2-氯-1-[4,5-二氢-5-(2,6-二氟苯基)-3-异恶唑]乙酰。两个中间体通过噻唑关环反应得到目标产物氟噻唑吡乙酮。该工艺路线主要通过两个中间体对接得到目标产物，属于平行合成法，相对效率较高。但是反应中使用了硫化氢、氯化氢等气体，对生产现场要求较高。 

   

路线二：以1,3-二氯丙酮为原料，与亚硝酸叔丁基酯在氯化氢的作用下进行肟化得到3-氯-N-羟基-2-羰基-丙烷亚氨基，随后与2,6-二氟苯乙烯关环反应得到2-氯-1-[4,5-二氢-5-(2,6-二氟苯基)-3-异恶唑]乙酰，然后与N-Boc-4-哌啶硫酰胺进行噻唑关环反应，得到1-[4-(4-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氢-3-异恶唑基]-2-噻唑基]-N-Boc-哌啶，最后与N-乙酸-3-三氟甲基-5-甲基吡唑进行酰胺化反应得到目标产物氟噻唑吡乙酮。改路线为顺序合成法，其中用到了上Boc和脱Boc保护基步骤，原子利用率低。看似路线不长，但是N-乙酸-3-三氟甲基-5-甲基吡唑也需要提前制备好，且最后合成酰胺还是需要做成酰氯效果最好。N-Boc-4-哌啶硫酰胺也需要自行制备。该工艺路线使用的原材料都需要进行加工后才能使用，且原子利用率低，成本较高。 

   

路线三：以2-（N-Boc-哌啶基）-4-噻唑甲醛为原料，与羟胺反应得到2-（N-Boc-哌啶基）-4-噻唑甲醛肟，随后与2,6-二氟苯乙烯关环反应得到1-[4-(4-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氢-3-异恶唑基]-2-噻唑基]-N-Boc-哌啶。最后与第二条路线进行相同的步骤，脱Boc保护基，然后再与吡唑羧酸反应得到氟噻唑吡乙酮。改路线将肟的合成由亚硝酸叔丁基酯与1,3-二氯丙酮反应改成甲醛与羟胺反应，该路线条件可能更加温和，但是原材料更加复杂。之后的步骤与第二条工艺改变不大，因此成本也是该路线的问题。