印度Deccan抢占先机，一款超亿美元专利杀虫剂获本土首登!

日期:08-09-2024

编者按：近日，印度deccan获三氟苯嘧啶的本土原药登记，成为印度首家获准该新型介离子杀虫剂原药登记的公司，登记产品为94%%三氟苯嘧啶原药。这一重要进展，为三氟苯嘧啶在全球进一步扩大市场版图奠定了基础。据悉，三氟苯嘧啶对传粉昆虫如蜜蜂等没有不利影响，在消除害虫的同时有望平衡生态保护，被视为替代有抗性问题的传统新烟碱类杀虫剂吡虫啉等的潜力新品种^[1]，预估年峰值销售额将达到1.5亿美元。

三氟苯嘧啶是一款由杜邦(现科迪华)开发的第一个商品化的介离子嘧啶酮类杀虫剂，具有吡啶并嘧啶二酮核心结构，CAS号为1263133-33-0。国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）将三氟苯嘧啶归类为Group 4E，介离子类杀虫剂，目前介离子类杀虫剂还有Dicloromezotiaz、fenmezoditiaz。Fenmezoditiaz是由巴斯夫研发的介离子类杀虫剂，是继杜邦（现科迪华）三氟苯嘧啶和二氯噻吡嘧啶之后成功研发的第3个介离子类杀虫剂。

 

作为一款烟碱乙酰胆碱受体抑制剂，科迪华首先将三氟苯嘧啶开发用于水稻，防治水稻飞虱、叶蝉等，特别是防治褐飞虱。此外，三氟苯嘧啶可与四唑虫酰胺、氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺、溴虫氟苯双酰胺等双酰胺类杀虫剂混配，还可与杀菌剂异噻菌胺、氟唑菌苯胺、三环唑等配伍，用于育苗箱、种子处理等。

 

海外及中国市场登记、上市品种盘点

 

基于三氟苯嘧啶水稻用的巨大体量，其主要应用市场为亚太地区，而中国也成为了其最重要的销售市场。

 

从2016年到2021年，杜邦（现科迪华）陆续在中国、印度、韩国、日本、印度尼西亚以及美国等各个国家推出了以三氟苯嘧啶为活性成分的单剂及复配品种，满足不同国家和市场扩张的需求。

 

在中国市场，科迪华于2017年首次登记了96%三氟苯嘧啶原药和10%三氟苯嘧啶悬浮剂，用于防治水稻稻飞虱。随后，多家企业陆续推出了三氟苯嘧啶与其他活性成分的复配制剂，如10.7%氯虫苯甲酰胺+8.3%三氟苯嘧啶悬浮剂、3%阿维菌素+8%三氟苯嘧啶悬浮剂等，用于防治水稻稻纵卷叶螟、二化螟和稻飞虱。2021年，科迪华又推出了20%三氟苯嘧啶水分散粒剂。

 

在印度市场，科迪华于2016年首次登记了三氟苯嘧啶原药，专供出口。2018年，10%三氟苯嘧啶悬浮剂在印度获准登记，用于防治水稻害虫，特别是抗性褐飞虱。2022年，20%三氟苯嘧啶水分散粒剂也获得了登记。

 

在其他亚洲国家，三氟苯嘧啶也陆续获得登记。韩国于2017年和2018年分别登记了三氟苯嘧啶与其他成分的复配制剂，用于防治水稻害虫。印度尼西亚和越南分别于2017年和2018年登记了106 g/L三氟苯嘧啶悬浮剂，用于防治水稻褐飞虱等害虫。日本于2018年和2019年登记了三氟苯嘧啶与其他杀虫剂的复配制剂。

 

在北美市场，美国于2017年批准了10%三氟苯嘧啶悬浮剂的进口许可，加拿大同年也登记了三氟苯嘧啶原药。

 

截至目前，三氟苯嘧啶尚未获得欧盟、澳大利亚、新西兰等发达国家和地区的登记许可。

纵观科迪华目前在全球登记的三氟苯嘧啶产品，我们发现如下特点：

（1）从剂型来看，登记的主要剂型为悬浮剂；

（2）从复配成分来看，多与双酰胺类产品如氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺复配；还可与异噻菌胺、噻酰菌胺等杀菌剂进行复配；

（3）从登记布局来看，亚太地区为主要登记市场，主要用于防治水稻稻飞虱。

 

三氟苯嘧啶专利及相关合成、生产概况

 

2010年，杜邦公司申请了一系列关于这种化合物的专利，包括PCT国际专利、欧洲专利、美国专利、中国专利等，这些专利尚处于专利期内，于2030年8月到期。主要专利名称为"Mixtures of Mesoionic Pesticides"。

 

如下为三氟苯嘧啶公开的三条合成路线。①以2- 氨基吡啶和间三氟甲基碘苯为起始原料合成三氟甲基嘧啶的方法。但仍存在如三氟甲基碘苯不易得、副产物较多、反应不易控制等特点；②直接从2-[3-（三氟甲基）苯基 ] 丙二酸二甲酯出发，进一步制成酰氯后与N-（5-嘧啶基）甲基-2-吡啶胺制备三氟苯嘧啶；③以2- 氨基吡啶和间三氟甲基苯乙酸为原料制备三氟苯嘧啶，避免了偶联反应所需要的无水无氧环境，条件温和，原料易得。

图1：合成路线①

图2：合成路线②

图3：合成路线③

就上述合成路径来看，其合成绕不开两个关键中间体：N-（5-嘧啶基）甲基-2-吡啶胺、2-[3-（三氟甲基）苯基]丙二酸。近两年，关于这两个核心中间体的研究与生产也陆续展开。

 

2023年9月，江西汇东医药科技有限公司年产104.12吨间三氟甲基苯乙酸甲酯、99.475吨N-（5-嘧啶基）甲基-2-吡啶胺等三氟苯嘧啶中间体项目在相关网站拟审批公示，其中，间三氟甲基苯乙酸甲酯是合成2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸的中间体。

 

2024年3月，华东理工大学和华东师范大学的研究团队报道了一种连续流合成2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸的方法，在反应时间、产率和选择性方面较传统间歇法有显著优势，该连续法合成2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸总反应时间为18分钟、总分离产率为73%，为三氟苯嘧啶的工业化生产提供了新的思路^[2]。

 

写在最后

 

三氟苯嘧啶作为新型介离子杀虫剂，在水稻害虫防控方面展现出巨大潜力。其对传粉昆虫的低毒性特征，符合当前生态友好型农药的发展趋势。然而，该产品目前主要在亚太地区应用，未来如何拓展至欧美等发达市场仍面临挑战。此外，Dicloromezotiaz、fenmezoditiaz等其他介离子杀虫剂的出现，预示着这一类别农药可能迎来快速发展期，企业可密切关注市场动态，积极布局相关产品和技术研发。

 

参考文献：

[1]Risk Assessment of Triflumezopyrim and Imidacloprid in Rice through an Evaluation of Residual Data.DOI: 10.3390/molecules27175685

[2]Efficient continuous synthesis of 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]malonic acid, a key intermediate of Triflumezopyrim, coupling with esterification-condensation-hydrolysis

Yuexiang Liu, Xiangqiao Yang, Tong Lin, Guantian Yang, Xiaoyong Xu, Bubing Zeng, Zhong Li, Weiping Zhu, Xuhong Qian*

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