盘点重磅层出不穷的双酰胺类杀虫剂：作用机理、开发思路、主要品种、中国力量...

日期:04-10-2024

双酰胺类杀虫剂（Diamide insecticides），是一类以芳香环为核心，在芳香环的的两个不同位点分别连接一个酰胺键的杀虫剂活性成分。该类杀虫剂属于一类较新作用机制的杀虫剂，适用于叶面喷洒和种子处理，可以有效咀嚼式口器害虫为害，部分双酰胺杀虫剂品种还能有效控制刺吸式口器害虫，蓟马，螨虫，鞘翅目害虫等多种害虫，对卵和幼虫效果好，使用剂量低。

氟苯虫酰胺（Flubendiamide）是全球第一个双酰胺类杀虫剂，由日本三井开发，也是邻苯二甲酰胺双酰胺类杀虫剂（phthalic diamide），揭开了双酰胺类杀虫剂的研究开发与应用序幕，掀起了双酰胺类杀菌剂的商业化热潮。目前已商业化开发的双酰胺类杀虫剂从结构上主要分为三类：邻苯二甲酰胺（phthalic diamide），如氟苯虫酰胺；邻甲酰胺基苯甲酰胺（anthranilic diamide），如氯虫苯甲酰胺；间苯甲酰胺基苯甲酰胺类（meta diamide），如溴虫氟苯双酰胺。双酰胺类杀虫剂涉及两大作用机制：1）昆虫鱼尼丁受体（ryanodine receptor, RyR）别构激活剂发挥杀虫作用；2）昆虫γ-氨基丁酸受体（gamma-aminobutyric acid receptor, GABAR）别构抑制剂。

双酰胺类杀虫剂产品市场规模合计为22.83亿美元（2019年），前三位的是氯虫苯甲酰胺、氟苯虫酰胺和溴氰虫酰胺。2019年，双酰胺类杀虫剂的新起之秀--溴虫氟笨双酰胺上市后，销售额迅速上市，预计该化合物年峰值销售额超过8亿美金。双酰胺类杀虫剂已经是农化市场上极为重要的组成部分。各大农化公司对该类杀虫剂保持极高的关注，并对该类杀虫剂销售寄予厚望。      

    

1、双酰胺类杀虫剂的主要品种

双酰胺杀虫剂的开发源于20世纪中期发现的在南美大枫子科灌木尼亚那中提取的天然物质鱼尼汀（ryanodine），该物质对人畜剧毒，动物中毒后表现为全身肌肉抽搐紧张，最后像僵尸一样而死亡。鱼尼汀对鳞翅目害虫，包括欧洲玉米螟、甘蔗螟、苹果小卷蛾、苹果食心虫、舞毒蛾等十分有效。但由于其对人畜的毒性很大，引起哺乳动物僵直性麻痹，因而推广应用受到限制。 

  

20世纪80年代末期，日本科学家报道了一种化学合成的作用于鱼尼汀受体的化合物，具有杀菌和除草活性但没有杀虫活性。日本农药公司对此化合物进行了大量的研发工作，期间拜耳公司参与进来，最终在1998年报道了第一个鱼尼汀受体调节剂类杀虫剂―氟虫双酰胺（flubendiamide），也是邻苯二甲酰胺双酰胺类杀虫剂的代表品种。

杜邦公司为了绕开日本农药公司和拜耳的专利，在活性结构及基团上进行了较大的修饰，最终2000年推出氯虫苯甲酰胺（chlorantraniliprole），也就是邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂的代表品种。

从2002年起，三井化学公司等以氟苯虫酰胺为先导，发现了一系列对鳞翅目害虫具有高杀虫活性的化合物，与氟苯虫酰胺中含有的邻苯二甲酰胺结构不同，这些化合物均含有间苯二酰胺结构。研究表明，这些化合物使害虫产生的中毒症状也完全不同于氟苯虫酰胺，由此推测其作用机制可能发生了改变。2010年，三井化学公司发现了一种高效广谱的新型双酰胺类杀虫剂：溴虫氟苯双酰胺（broflanilide），这是第一种间苯甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂，也是IRAC（杀虫剂抗性管理委员会） 30组第一个成员，主要作用于昆虫γ-氨基丁酸受体（如表1 所示）。   

表1 全球主要双酰胺杀虫剂的分类

自2006年，第一个双酰胺杀虫剂（氟苯虫酰胺）上市以来，该类杀虫剂历经两代升级，内吸性等多个功能历经升级，扩大了杀虫谱，提升了杀虫活性。氟苯虫酰胺、氯虫苯甲酰胺、溴氰虫氟苯双酰胺是其中三个最具有代表性的化合物。

IRAC共列出了双酰胺类杀虫剂6个，并根据化学结构和作用机制分成了3类（详情见表1）。参与开发双酰胺类杀虫剂的公司共有十数家，主流原研药企业均参与其中，如富美实、拜耳、日本石原等。

表2、全球主要双酰胺类杀虫剂品种的产品信息

（按上市时间排序）

中国研究机构和农化公司也积极的参与双酰胺类杀虫剂的研发，沈阳化工研究院研发了邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂的代表品种之一：四氯虫酰胺。此外，浙江省化工研究院研发的氯氟氰虫酰胺同属于邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂。   

          

2、双酰胺类杀虫剂的作用机理

双酰胺类杀虫剂涉及两类作用机理，分别为：1）昆虫鱼尼丁受体（ryanodine receptor, RyR）别构激活剂发挥杀虫作用；2）昆虫γ-氨基丁酸受体（gamma-aminobutyric acid receptor, GABAR）别构抑制剂。

1）邻苯二甲酰胺类和邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂为昆虫鱼尼丁受体别构激活剂，国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）将鱼尼丁受体调节剂归为第28组（IRAC Group 28）。目前该组中的化合物有5个，即氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺、环丙虫酰胺、氟苯虫酰胺、四唑虫酰胺。按作用机制推测，氯氟氰虫酰胺同为该类杀虫剂。

作为一类重要的神经-肌肉生理学靶标，鱼尼丁受体属于配体门控离子通道，存在于害虫细胞质肌质网膜上，主要通过控制钙离子的释放来维持肌肉正常的收缩和舒张。以此为靶标开发的杀虫剂通过与鱼尼丁受体结合而激活钙离子通道的开启，使存贮于肌质网中的钙离子大量释放至胞浆内，与肌钙蛋白结合后引起肌肉纤维的持续性收缩，从而使靶标昆虫立即停止进食，并出现麻痹、嗜睡、呕吐和脱粪等症状直至死亡。

2）间苯甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂为昆虫γ-氨基丁酸受体别构抑制剂，国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）将昆虫γ-氨基丁酸受体别构抑制剂归为第30组（IRAC Group 30），目前该组中的化合物龚有3个，但属于间苯甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂的成分仅有1个。

溴虫氟苯双酰胺主要作用于该离子通道上一个独特的结合位点，抑制氯离子向细胞内传递，导致昆虫过度兴奋或痉挛，从而显示出快速的杀虫活性。   

3、双酰胺类杀虫剂的开发思路

双酰胺类杀虫剂的开发源于氟苯虫酰胺，其结构不同于之前所有的农化产品，均含有临二酰胺或者间二酰胺结构。氟苯虫酰胺和氯虫苯甲酰胺是其中最具代表性的成分，基于氟苯虫酰胺，巴斯夫和三井化学研发了间二酰胺类杀虫剂--溴虫氟笨双酰胺。基于氯虫苯甲酰胺结构，研发人员对卤素原子等基团进行替换取代，衍生了多个创新化合物。

          

图1、间苯甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂的研发思路

              

图2、邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂的研发思路衍变

          

4、双酰胺类杀虫剂的代表性品种

1）氟苯虫酰胺

氟苯虫酰胺（Flubendiamide，CAS：272451-65-7）是由日本农药株式会社于1998年发现，2001年起与拜耳共同开发的双酰胺类杀虫剂，为邻苯二甲酰胺类化合物。氟苯虫酰胺为鱼尼丁受体作用剂，通过刺激昆虫体内的钙离子析出，削弱肌肉功能，影响昆虫行为，使害虫迅速停止取食。

氟苯虫酰胺是第一个商业化成功的双酰胺类杀虫剂，其上市后表现一直处于上市趋势，但受到欧盟、中国、美国EPA禁限用的影响，市场趋势处于平稳下降，销售峰值出现在2016年。目前，氟苯虫酰胺主要的市场集中于巴西等南美区域，用于防止棉花棉铃虫防止和大豆鳞翅目害虫防治；

剂型：悬浮剂（SC）

商品名：Belt    

专利：化合物专利于1999年11月申请，目前专利已经过期。

2）氯虫苯甲酰胺

氯虫苯甲酰胺（Chlorantraniliprole，CAS：500008-45-7），由杜邦开发，杜邦和陶氏合并成科迪华后，将氯虫苯甲酰胺的知识产权和运营权力转售给了富美实，但不包括种子处理剂、杀线虫剂以及已进入后期阶段的研发项目（此部分现由科迪华运营）。现富美实负责氯虫苯甲酰胺的全球商业化运营，专利期内，由富美实负责单剂推广与销售，先正达开发含氯虫苯甲酰胺成分的复配制剂与非农市场推广与销售，科迪华负责氯虫苯甲酰胺成分的种衣剂制剂等领域的销售。2023年，氯虫苯甲酰胺化合物专利过期后，中国和印度厂商均参与了氯虫苯甲酰胺的原药生产，以印度TAGROS、中国山东友道化学、中国红太阳为代表。目前已批准登记氯虫苯甲酰胺原药的公司有17家，包含山东友道化学、南京红太阳、内蒙古灵圣作物、潍坊润丰、利尔化学、顺毅宜昌化工、河北德瑞等15家国内企业，以及两家外企富美实和印度TAGROS公司。中国落地产能以山东友道化学和红太阳为主，已建成产能超过1万吨。氯虫苯甲酰胺的价格也从2022年每吨百万降至目前的30万左右（据中农立华原药价格指数数据）

氯虫苯甲酰胺创造了农用杀虫剂的销售历史，自2008年杜邦氯虫苯甲酰胺开始上市，到2014年销售额达到 14.48亿美元，7年时间实现14亿美元的销售额，2022年突破20亿美金销售额，已经成为″全球第一大杀虫剂″。氯虫苯甲酰胺以胃毒作用为主，触杀作用次之，具有较强的内吸传导性，对鳞翅目幼虫活性长效，也具有杀卵效果，具有较好渗透性，能通过叶片和茎表面渗透进入植物体内，在经过木质部运输，更好的保护新生组织，也能通过根部吸收，且耐雨水冲刷。基于氯虫苯甲酰胺在鳞翅目害虫防治领域的市场稳固，尤其在全球草地贪夜蛾防治需求的上升以及抗性转基因的预期加强，市场复配制剂的应用，包括种衣市场等领域扩展的形势下。预计氯虫苯甲酰胺过专利期后，市场将进入相对低速（2-3%）的增长阶段。   

剂型：悬浮剂（SC），水分散粒剂（WG）、颗粒剂（GR）。

商品名：Prevethon、Cortage、康宽

专利：化合物专利申请时间：2002年8月。

          

3）溴氰虫酰胺

溴氰虫酰胺（Cyantraniliprole，CAS：736994-63-1）是美国杜邦开发的第二代鱼尼丁受体抑制剂类杀虫剂。与氯虫苯甲酰胺类似，溴氰虫酰胺的知识产权和运营权力同样转售给了富美实。溴氰虫酰胺与氯虫苯甲酰胺的结构高度重合，只是苯环上的氯换成了氰基，因此，两者渗透性、传导性、化学稳定性、高杀虫活性、内吸活性等方面类似，但溴氰虫酰胺除了对咀嚼式口器害虫效果优异，对刺吸式口器害虫同样表现出色，如白粉虱、蚜虫等。

溴氰虫酰胺2012年上市，现已覆盖全球主要农业生产国，包括巴西、中国、印度、日本、美国、加拿大、澳大利亚等。溴氰虫酰胺最初由杜邦生产销售，通过不断授权和合作，多家企业参与了其市场开发，包括先正达、拜耳、Agro-Kanesho、组合化学、住友化学和日本曹达等。在富美实、先正达、拜耳以及多家日本公司的共同努力下，溴氰虫酰胺在越来越多的市场应用，产品种类也越来越丰富。目前，产品年销售额已经过亿美金。

剂型：悬浮剂（SC），可分散油悬浮剂（OD）、颗粒剂（GR）。

商品名：VERIMARK、BENEVIA、倍内威

化合物专利：CN1829707A，申请时间：2004年1月。

          

4）环溴虫酰胺

环溴虫酰胺（cyclaniliprole，CAS：1031756-98-5）是由日本石原产业株式会社研发的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，其是一种外消旋混合物（R：S比例=1∶1），2017年在韩国首次上市的。   

环溴虫酰胺与氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺同属于酰胺类杀虫剂，但并不作用于鱼尼丁受体，而是作用于鱼尼丁受体变构体，通过变构激活，环溴虫酰胺与线粒体膜内鱼尼丁受体上的特定位点相结合，打开钙离子通道，使细胞内的钙离子持续释放到肌浆中。钙离子与肌浆中的基质蛋白结合，迅速引起靶标害虫肌肉持续收缩和萎缩 表现为抽搐，麻痹，拒食，最终死亡。这一特性使其有望在防治抗性害虫领域发挥重要作用。杀虫谱广泛，目前主要用于防治蔬菜（番茄、辣椒、茄子等）、果树、马铃薯、茶树、大豆、棉花等多种作物的鳞翅目、鞘翅目、缨翅目、双翅目等害虫。

剂型：可溶液剂（SL）

商品名：HARVANTA

化合物专利：WO2005077934，化合物专利于2005-02-15日申请。

          

5）四唑虫酰胺

四唑虫酰胺（tetraniliprole，CAS：1229654-66-3）是拜耳开发的邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂。与氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺等同类品种相比，四唑虫酰胺在作用机制和化学结构等方面存在诸多的相似性，拜耳在氯虫苯甲酰胺的基础上，创造性的引入了四唑结构，加强了四唑虫酰胺的杀虫谱和防治效果。四唑虫酰胺对鳞翅目害虫从卵到成虫的所有生命阶段都有活性，在不同温度下对鳞翅目害虫的杀虫活性测试结果表明：在15～35 ℃，四唑虫酰胺对小菜蛾、棉铃虫、甜菜夜蛾和二点委夜蛾的毒力作用为正温度系数，且在25～35 ℃的增幅最明显。同时，四唑虫酰胺对小菜蛾和二点委夜蛾的毒力优于氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺和氟苯虫酰胺，对斜纹夜蛾的毒力优于氯虫苯甲酰胺，对棉铃虫和甜菜夜蛾的毒力低于氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺和氟苯虫酰胺等或与之相当。除鳞翅目害虫外，四唑虫酰胺对鞘翅目、双翅目和半翅目害虫药效同样出色。  

 

由于吡唑环上三氟甲基四唑基甲基的引入以及苯环上氰基的保留，其生产成本应不低于氯虫苯甲酰胺等其他双酰胺类杀虫剂。不足的是，由于与氯虫苯甲酰胺相似的结构，四唑虫酰胺对一些水生无脊椎动物和蜜蜂同样具有较高风险，在使用时应格外注意，且建议不要在开花期使用。

剂型：悬浮剂（SC）

商品名：vayego、国腾

化合物专利：CN102317279B；发明名称为：作为杀虫剂的被四唑取代的邻氨基苯甲酰胺；申请日：2009-12-08.

          

6）溴虫氟苯双酰胺

溴虫氟苯双酰胺（Broflanilide，CAS：1207727-04-5）是三井化学Agro株式会社发现、三井化学和巴斯夫共同开发的间二酰胺类杀虫剂。

不同于其它双酰胺类杀虫剂，溴虫氟苯双酰胺作用机理特殊，是GABA门控氯离子通道变构调节剂，主要作用于该离子通道上一个独特的结合位点，抑制氯离子向细胞内传递，导致昆虫过度兴奋或痉挛，从而显示出快速的杀虫活性。2017年，溴虫氟苯双酰胺被国际杀虫剂抗性行动委员会 指定为新类别：Group 30 （作用机制：离子型GABA 受体变构调节剂；化学类别：间二酰胺&异噁唑啉）。

溴虫氟苯双酰胺主要用于防治鳞翅目、鞘翅目如斜纹夜蛾、茶小卷叶蛾、黄曲条跳甲、小菜蛾、二化螟和稻纵卷叶螟、白蚁、蟑螂以及蚊蝇等作物上的常见害虫，目前已有的研究表明溴虫氟苯双酰胺对幼虫和成虫都有优良的活性。

剂型：悬浮剂（SC）    

商品名：格力高、Cimegra、Exponus

化合物专利申请日：2009-06.

5、双酰胺类杀虫剂中的中国力量

1）四氯虫酰胺

四氯虫酰胺（tetrachlorantraniliprole，CAS：1104384-14-6）是沈阳化工研究院有限公司以氯虫苯甲酰胺为先导化合物，通过对其结构中的苯环取代基、吡唑取代基进行结构修饰，于2008年发现其具有杀虫活性，并成功商业化运营的杀虫剂。与氯虫苯甲酰胺相比，四氯虫酰胺合成成本更低。

四氯虫酰胺可广泛用于水稻、玉米、蔬菜和果树等农作物。对鳞翅目害虫活性高，对哺乳动物低毒。

剂型：悬浮剂（SC）

商品名：双工9080

化合物专利申请日：2008-07.

          

2）环丙氟虫胺---间苯甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂的新成员

环丙氟虫胺（Cyproflanilide，2375110-88-4）是由南通泰禾化工股份有限公司创制的具有自主知识产权的新型杀虫剂。泰禾国际研究人员基于间二酰胺类化合物杀虫广谱、活性高、作用机制新颖等的特点，对间二酰胺类化合物进行了系统研究，在药物分子设计过程中将环溴虫酰胺结构中环丙甲基引入间二酰胺的骨架中，经过多轮优化发现了杀虫活性高、对水生生物低毒的全新化合物环丙氟虫胺。

根据化学结构推测，环丙氟虫胺作用机理可能属于IRAC第30组，属于γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道变构调节剂，具有高效，低毒，杀虫谱广，渗透性好，起效快，持效期长的优异杀虫特性，可有效防治鳞翅目、鞘翅目、缨翅目等害虫。   

在环丙氟虫胺的市场开拓环节，泰禾国际选择与全球农化巨头先正达强强联合，与先正达植保签订《环丙氟虫胺中国深度战略合作协议》。目前，环丙氟虫胺在中国已经进入实质性的登记阶段。预计于2024年取得登记正式上市。该产品的上市将有效解决二化螟抗性区域无药可用的痛点，凭借双方团队的优势合作和专业服务，环丙氟虫胺将能在中国植保市场迸发出强劲动力，预计将突破10亿元人民币。

化合物专利：CN109497062B；发明名称为：一种间二酰胺类化合物及其制备方法和应用；申请日：2018-12-18。

          

6、双酰胺类杀虫剂的风险

1） 对生态环境存在的风险

双酰胺类杀虫剂上市时强调的优点之一就是环境友好，对生物低毒，但目前研究发现，以氯虫苯甲酰胺为代表的双酰胺类杀虫剂，虽然对哺乳动物毒性极低，但是大部分双酰胺类杀虫剂品种，如溴氰虫酰胺、氟苯虫酰胺对部分水生生物：如大型溞、甲壳类（虾）存在高毒及以上毒性。由于氟苯虫酰胺能够分解成更高毒性的代谢物，从而对于水生生物产生危害，进而威胁到水生食物链（尤其鱼类），目前氟苯虫酰胺已经在多个国家限制使用，中国不允许使用在水稻上，美国EPA取消了氟苯虫酰胺登记。

此外，部分双酰胺类杀虫剂品种对家蚕、蜜蜂、鸟类都存在较高毒性。如氟苯虫酰胺、氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺对家蚕属剧毒级，溴氰虫酰胺、四唑虫酰胺对蜜蜂高毒。

双酰胺类杀虫剂对非哺乳动物的风险可能会对其进一步推广存在制约。

2） 抗性风险    

尽管双酰胺类杀虫剂属于全新作用机理，分别针对昆虫尼古丁受体和昆虫γ-氨基丁酸受体，但随着大量推广使用，抗性发展仍然比较迅速。目前多个国家、多个地区检测到双酰胺类杀虫剂对稻纵卷叶螟、二化螟、大螟、棉铃虫等多个鳞翅目害虫抗性，在中国，已发现氯虫苯甲酰胺对在稻纵卷叶螟、二化螟等害虫上的高抗药性。

          

7、双酰胺类杀虫剂的市场前景

市场方面：2022年全球双酰胺类杀虫剂进出口总折百量约为4,186吨（进出口数据），其中氯虫苯甲酰胺2,396吨，溴氰虫酰胺875吨，氟苯虫酰胺803吨，四唑虫酰胺41吨，氟噁唑酰胺28吨，溴虫氟苯双酰胺20吨，环溴虫酰胺20吨。随着专利过期，双酰胺类杀虫剂的市场空间有望进一步增加。

产品方面：专利产品依然主导市场，但专利产品出现多元化趋势，来自日本企业的原研产品成为市场重要力量，如氯虫苯甲酰胺、氟苯虫酰胺此类已过专利的老品种，发展趋势趋于稳定和低俗增长，溴虫氟苯双酰胺、四唑虫酰胺正处于销售额高速增长阶段；头部跨国公司通过推广新产品混剂，二线跨国公司致力于开发新颖混剂，在专利产品和仿制产品间平衡，加强市场垄断；过专利化合物，如氯虫苯甲酰胺的后专利期开发，注重混配多样性，差异性成为市场主旋律；

价格方面：自氯虫苯甲酰胺专利过期，双酰胺类杀虫剂原药登记和原药产能井喷，多家企业已布局氯虫苯甲酰胺原药及中间体产业链，如诺普信、广东中迅、海利尔、润丰化工、江苏中旗、山东友道化学。据统计，国内企业所有氯虫苯甲酰胺项目如果全部实施后，原药产能将达10万吨/年，竞争将是残酷的。目前，氯虫苯甲酰胺原药价格已从原来的百万元/吨，降至28万元/吨左右（据中农立华原药价格指数数据），进而也会降低国内制剂企业用药成本。因产能供大于求，市场激烈竞争在所难免，原药生产将会出现类似吡虫啉的结局。