氟唑菌酰胺、啶酰菌胺...... 重磅大单品频出的SDHI类杀菌剂开发及热门品种全解析

日期:03-19-2024

琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂，即Succinate dehydrogenase inhibitors Fungicides（简称SDHI类杀菌剂）。SDHI类杀菌剂并不是个全新的杀菌剂类别，最早自1969年开始，第一个琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂（萎锈灵）已经启动上市，早于三唑类杀菌剂第一个品种：三唑酮的上市时间（1976年），更远早于甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂第一个品种：醚菌酯的上市时间（1996年）。但直到2009年，根据″琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂作用于病原菌线粒体系统的琥珀酸脱氢酶，从而抑制病原菌生长″这一作用机理，国际杀菌剂抗性行动委员会（下称FRAC）才将琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂单独分类。

与全球销售额第一大类的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的广谱不同，早期的SDHI类杀菌剂品种，防治谱比较狭窄，如第一个上市的SDHI类杀菌剂：萎锈灵。萎锈灵主要用于担子菌病害，防治锈菌病害等。目前主要用于种子处理领域，防治黑粉菌病害，如UPL Provax (萎锈灵 17.5% + 福美双 17.5% 种衣剂)。杀菌谱的狭窄也限制了早期SDHI类杀菌剂类杀菌剂的推广。21世纪以来，各大农药公司新开发的SDHI类杀菌剂具有结构新颖、杀菌谱广的特点，极大的提升了该类杀菌剂的市场份额，目前氟唑菌酰胺、啶酰菌胺（巴斯夫）、苯并烯氟菌唑（先正达）、联苯吡菌胺（拜耳）等SDHI类杀菌剂主要品种的销售额均已过亿美金。各大农化公司对该类杀菌剂保持极高的关注，并对该类杀菌剂的市场表现寄予厚望。  

        

1、SDHI类杀菌剂的主要品种

自1969年，第一个SDHI类杀菌剂萎锈灵上市以来，该类杀菌剂的结构历经了三代演替，最终大幅度提高了生物活性，扩大了杀菌谱。第一代为上世纪60-80年代，开发的6个品种，以萎锈灵、氟酰胺为代表；第二代产品，是20世纪90年代开发的2个品种，以孟山都开发的噻呋酰胺为代表（孟山都开发，2010年，日产化学收购了噻呋酰胺的全球业务）；第三代产品，以啶酰菌胺为开山之作，为2020年后开发的十数个品种。

    

表1 SDHI类杀菌剂的发展历程

FRAC共列出了SDHI类杀菌剂24个，并根据化学结构分成了12个小组（详情见表1）。参与开发SDHI类杀菌剂的公司共有十数家，主流原研药企业均参与其中，如先正达（5个）、拜耳（4个）、巴斯夫（3个）等。

表2、全球主要SDHI类杀菌剂品种的产品信息（按上市时间排序）

中国研究机构和农化公司也积极的参与SDHI类杀菌剂的研发，华中师范大学杨富光教授团队采用PFVS方法快速发现的两款新型琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）杀菌剂成分：氟苯醚酰胺和氯苯醚酰胺，均属于琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）杀菌剂成分中的吡唑酰胺类杀菌剂（pyrazole-4-carboxamides）。

          

2、SDHI类杀菌剂的作用机理和主要品种的改进路线

线粒体呼吸电子传递链，是由4个酶复合体，即复合体I、II、Ⅲ（抑制病原菌呼吸作用复合体Ⅲ的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂已经成为全球市场第一大杀菌剂）和Ⅳ组成的质子或电子传递体，是需氧生物获取和储存能量的关键。理论上，抑制任何一个复合体的活性都将导致生物体不能正常合成ATP，进而衰竭死亡。    

图1、线粒体呼吸电子传递链与农药靶标

SDHI (Succinate dehydrogenase inhibitors)琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂被杀菌剂抗性行动委员会（FRAC）划分为 7 Group（C2 组），通过干扰病原菌线粒体呼吸电子传递链上的复合体Ⅱ（既琥珀酸脱氢酶，SDH），抑制线粒体功能，阻止其产生能量，抑制病原菌生长，最终导致其死亡。

大部分真菌的复合体Ⅰ、Ⅲ途径十分重要，而琥珀酸脱氢酶（复合体Ⅱ）的作用过程并非十分关键，但对于担子菌而言，从复合体Ⅰ至复合体Ⅱ的过程十分关键，这也是第一代SDHI类杀菌剂，如萎锈灵，对担子菌（锈菌、黑粉菌等）效果极佳的原因，对其它真菌效果并不出色的原因。为了改善第一代SDHI类杀菌剂杀菌谱窄的缺陷，研究机构和农化公司在第一代和第二代SDHI类杀菌剂的基础上研发了在新一代的SDHI类杀菌剂。

3、SDHI类杀菌剂的开发历程   

 

如表1所示，SDHI类杀菌剂开发经过了数十年的过程，三代产品的衍变，第三代的SDHI类杀菌剂才最终获得了如今的繁荣。目前上市的所有琥珀酸脱氢酶抑制剂都是酰胺类，″酰胺″成为琥珀酸脱氢酶抑制剂的重要特征之一。研究人员围绕官能团″酰胺″的羧酸部分、酰胺键部分、胺部分，通过变换取代基，开发了大量的化合物，从而推动SDHI类杀菌剂迭代升级，提高了生物活性，扩大了防治谱。其中，羧酸部分的取代基改造（杂环等）、胺部分的取代基改造（杂环等）、氟原子的引入、酰胺键部分的N原子取代等结构优化方向对新一代的SDHI类杀菌剂的开发具有极大意义。

SDHI类杀菌剂上杂环种类、杂环上取代基的不同和取代基位置对不同的SDHI类杀菌剂的杀菌谱存在影响。

1）羧酸部分取代结构：氧硫杂环己二烯、吡啶、苯基、呋喃、噻吩、噻唑、吡唑、吡嗪等。

吡啶结构的引入：吡啶和苯是生物电子等排体。虽然两者在诸多方面是相似的，但两者疏水性差别较大（苯的疏水常数为1.96，吡啶为0.65）。因此，由吡啶结构替代苯环而得到的化合物往往具有高活性、低毒性、高内吸性。

在萎锈灵的基础上，2003年上市的啶酰菌胺（巴斯夫）在化学结构上有着两大突破，分别在羧酸位置引入了吡啶结构，在胺部分引入了联苯基。化合物性能显著提升。啶酰菌胺是第一个广谱性的SDHI类杀菌剂，也是第三代SDHI类杀菌剂的开山之作，几乎对所有类型的真菌病害都有效。巴斯夫这一开创性的研究，使SDHI类杀菌剂得到了空前的发展，各大原研药企业纷纷加入SDHI类杀菌剂的研究，高效广谱的新产品不断涌现。   

吡唑环的引入：吡唑环的加盟，大大提升了SDHI类杀菌剂的生物活性。呋吡菌胺是SDHI类杀菌剂中第一个吡唑酰胺结构类化合物，该化合物基于灭锈胺开发，并在胺部分引入了苯并呋喃基团。先正达分析了对巴斯夫和孟山都的专利进行了分析，发现在专利之外有很多的空间，在田间测试中发现吡唑酰胺的化合物活性极高，此外，先正达在化合物的胺部分引入了苯并降冰片烯环基团，独有的双环结构（吡唑环与线粒体膜之间的琥珀酸脱氢酶紧密嵌套在一起、苯并降冰片烯环与叶面的表皮蜡质层结合, 有效地抗雨水冲刷, 药效更为持久），加上吡唑环上的二氟甲基结构，先正达基于吡噻菌胺成分，先后推出了吡唑萘菌胺、苯丙烯氟菌唑两大杀菌剂拳头产品。

2）胺部分的结构改造：联苯（如啶酰菌胺、氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、pyraziflumid等）、稠环（吡唑萘菌胺、苯并烯氟菌唑、氟茚唑菌胺、inpyrfluxam等）、桥链（氟吡菌酰胺、异丙噻菌胺等）、苯基（氟唑环菌胺、氟唑菌苯胺、噻呋酰胺等）、其他杂环（吡噻菌胺、pyraziflumid等）。

3）酰胺键：酰胺键部分的改造进一步提升了该类杀菌剂的开发空间，2016年全球上市的氟唑菌酰羟胺、2019年全球上市的Isoflucypram就是基于该类改造思路诞生的SDHI类杀菌剂。

此外，氟原子的引入极大的增强了SDHI类杀菌剂的抑菌活性：由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗透效应等特性，因此氟的引入，有时可使化合物的生物活性倍增。根据生物等排理论，以氟及含氟基团如三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基等替代已知化合物或先导结构中的氢、氯、溴、甲基、甲氧基等基团，并进行必要的结构优化，可得到新的含氟农药。其中，由于二氟甲基的极性和体积与羟基类似，可模仿蛋白质、酶和某些物质中的羟基而产生代谢阻碍效应，从而使化合物拥有优良的生物活性。氟酰胺（SDHI类杀菌剂中第1个含氟化合物）即是用三氟甲基替换灭锈胺分子结构中的甲基而得，第二代、第三代SDHI类杀菌剂品种大多含有氟原子，特别是二氟甲基结构。

   

4、SDHI类杀菌剂的代表性品种

1）最早发现的SDHI类杀菌剂：萎锈灵

萎锈灵，由于其对担子菌和立枯丝核菌病害具有较高活性，被开发成种子处理产品。基于萎锈灵开发的氧化萎锈灵被用于观赏植物，如氧化萎锈灵 75%WP（商品名：Plantvax），用于控制花卉、绿豆等观赏作物锈病。        

2）SDHI类杀菌剂的改革之作：啶酰菌胺

啶酰菌胺（CAS：188425-85-6），由巴斯夫开发，是第三代SDHI类杀菌剂的开山之作，也是第一个广谱性的SDHI类杀菌剂，几乎对所有类型的真菌病害都有效，具有优异的预防作用，并有一定的治疗效果。啶酰菌胺的推出，使SDHI类杀菌剂得到了空前的发展，高效广谱的新产品如雨后春笋般涌现，成为该类杀菌剂实现快速增长的助推器。

啶酰菌胺的化学结构实现了两大突破，不仅在羧酸部分引入吡啶基团，而且在胺部分引入空间位阻较大的联苯基，化合物性能显著提升。

剂型：悬浮剂（500g/l SC），水分散粒剂（50% WG）。

商品名：Endura、Prisine

          

3）吡唑酰胺类化合物---SDHI类杀菌剂中最热门领域

吡唑酰胺类化合物是当前最热门的农药化合物结构，占据了SDHI类杀菌剂的半壁江山，已经是该类化合物的最强阵容。1997年，住友化学率先上市了吡唑-4-酰胺结构的SDHI类杀菌剂呋吡菌胺。2003-2023年间共有10个吡唑-4-酰胺结构的SDHI类杀菌剂上市，如氟唑菌酰胺、inpyrfluxam。其中，具有代表性的品种氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑销售额已经过亿美金。   

3.1）吡噻菌胺：三井化学的探索

吡噻菌胺（penthiopyrad，CAS：183675-82-3），由日本三井化学于1996年开发，2007年1月，三井化学授予杜邦公司（科迪华）在美洲、欧洲和澳大利亚、新西兰等地区的市场开发权。三井化学向杜邦提供吡噻菌胺，而杜邦公司（科迪华）负责登记和销售其制剂产品。2013，先正达获得杜邦公司授权，进入吡噻菌胺市场，先后在美国和加拿大登记Velista 50 WG，防治草坪病害。

剂型：悬浮剂（SC，150g/l、200g/l），水分散粒剂（WDG，50%），乳油（EC，20.6%）

商品名：①、Vertisa®（200 g/L吡噻菌胺SC）；②、Fontelis®（200 g/L吡噻菌胺SC）；为Fontelie®和Treoris®（100g/L吡噻菌胺+250g/L百菌清SC）；Velista®（50%吡噻菌胺WG）。主要用于马铃薯、油菜、向日葵、果树及蔬菜菌核病、立枯丝核菌病害、白粉病及灰霉病等病害。

2019年1月日本三井化学AGRO株式会社在国内获得了吡噻菌胺原药（99%）和20%吡噻菌胺悬浮剂首登，制剂主要用于葡萄灰霉病和黄瓜白粉病的防治。

专利：化合物专利已于2016年过期，部分相关专利大多于2020年过期。

          

3.2）氟唑菌酰胺---SDHI类杀菌剂中的第一大品种

氟唑菌酰胺（fluxapyroxad；商品名：Xemium等；CAS：907204-31-3）是由巴斯夫基于啶酰菌胺和吡噻菌胺的结构基础，研发的联苯吡唑酰胺类杀菌剂，是全球谷物、大豆用杀菌剂市场的主力产品，也是SDHI类杀菌剂的第一大单品。

2011年氟唑菌酰胺首先在英国登记和上市，现登记和上市的国家包括澳大利亚、阿根廷、美国、加拿大、欧盟18国、巴西、中国、南非、印度等。巴斯夫打算将氟唑菌酰胺引入世界上50多个国家，用于100多种作物上。氟唑菌酰胺的原药和制剂工厂最初2011年在德国建成，随后，巴斯夫在巴西建立了氟唑菌酰胺的制剂工厂，以期适应巴西大豆亚洲锈病庞大的需求。  

 

剂型：悬浮剂（SC）、乳油（EC）、悬浮种衣剂（FS）

商品名：Priaxor系列（167 g/L氟唑菌酰胺+334 g/L吡唑醚菌酯SC）、Adexar（62.5 g/L氟唑菌酰胺+62.5 g/L氟环唑 EC）、Dagonis（氟唑菌酰胺+苯醚甲环唑）、Xemium（氟唑菌酰胺TC）

化合物专利：WO2006087343；发明名称为：吡唑甲酰苯胺、其制备方法以及用于防治有害真菌的包含它们的试剂；申请日：2006-02-15.

          

3.3）苯并烯氟菌唑

苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr，CAS：1072957-71-1）是由先正达发现的吡唑酰胺结构的SDHI类杀菌剂，分子中同时含有独特的苯并降冰片烯基团，现由先正达和杜邦（现科迪华）等公司共同开发，先正达生产。

苯并烯氟菌唑，是目前先正达最大的SDHI类杀菌剂，其2019年的销售额突破4.00亿美元，是近年来增长最快的SDHI类杀菌剂之一，现已在该类杀菌剂中排名第二，也是先正达继嘧菌酯之后最重要的杀菌剂。

剂型：乳油（EC）、水分散粒剂（WDG）

商品名：Aprovia（苯并烯氟菌唑）、Elatus（苯并烯氟菌唑+嘧菌酯，最重要的商品名）、Aprovia Top（苯并烯氟菌唑+苯醚甲环唑）、Mitrion（苯并烯氟菌唑+丙硫菌唑）。主要市场化合物专利：WO2004035589A1，申请于2003.10.14，发明名称为：杂环甲酰胺衍生物。

          

4）氟吡菌酰胺---新型桥链结构的开创者

氟吡菌酰胺（Fluopyram，CAS：658066-35-4）是由拜耳发现、开发和生产的一款琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂。自2012年上市以来，拜耳联合巴斯夫等多家公司共同参与市场开发，目前，销售额已经超过亿美元。

氟吡菌酰胺为首个新型桥链杂环酰胺结构的SDHI类杀菌剂，与大多数SDHI类杀菌剂不同，其化学结构借鉴了氟吡菌胺，胺部分的N原子不是直接与芳基相连，而是首先与含2个C原子的烃基相连，形成了一个延长的桥链，从而使氟吡菌酰胺突破了与琥珀酸脱氢酶固有的结合模式，有效降低与同类型产品产生交叉抗性的风险。

剂型：SC、SE、FS等

商品名：杀菌剂Luna系列，Luna Expericnce（氟吡菌酰胺＋戊唑醇）、Luna Sensation（氟吡菌酰胺＋肟菌酯）、Luna Tranquility（氟吡菌酰胺＋嘧霉胺）、Luna Devotion（氟吡菌酰胺＋三唑醇）、Luna Pro（氟吡菌酰胺＋丙硫菌唑）；杀线虫剂：Velum（氟吡菌酰胺）。拜耳因收购孟山都，将氟吡菌酰胺的种衣剂业务剥离给巴斯夫。

化合物专利：WO2004016088，申请于2023.08.08；专利名称：新型2-吡啶基乙基苯甲酰胺衍生物。需要注意的是，氟吡菌酰胺作为杀线虫剂用途的专利，仍然处于专利保护期。

          

5）氟唑菌酰羟胺---酰胺键改造的产物

2017年，先正达成功上市了氟唑菌酰羟胺（pydiflumetofen，CAS：1228284-64-7），这是先正达在全球增长最快的SDHI类杀菌剂市场布局的又一重磅产品。氟唑菌酰羟胺是先正达科研人员历时10年、耗资3.5亿美元、筛选9,105个化合物后，于2008年发现的吡唑-4-酰胺结构的化合物。该产品于2017年在阿根廷率先上市，2020年登陆中国市场。

像许多高活性的SDHI类杀菌剂一样，氟唑菌酰羟胺也是吡唑-4-酰胺类化合物，并在吡唑的3-位上引入了二氟甲基。然而，与众不同的是，其酰胺结构上突破性地引入了N-甲氧基基团，从而赋予氟唑菌酰羟胺在防治谱和生物活性上的重大突破，增强了其防治谷物上由镰刀菌引起的病害的能力。   

剂型：悬浮剂（SC）、悬浮种衣剂（FS）

商品名：Miravis（氟唑菌酰羟胺）、Miravis Top（氟唑菌酰羟胺+苯醚甲环唑）、Miravis Prime（氟唑菌酰羟胺+咯菌腈）、Miravis Ace（氟唑菌酰羟胺+丙环唑）。

化合物专利：WO2010063700；专利名称：作为杀微生物剂的新的吡唑-4-N-烷氧基甲酰胺，申请日期：2009.12.01

          

5、SDHI类杀菌剂的抗性风险

尽管SDHI类杀菌剂对许多病原菌具有很高的杀菌活性，但由于它们作用位点单一，而且靶标蛋白存在较高的变异性，因此，FRAC将SDHI类杀菌剂归为中等至高抗性风险药剂，并属于同一交互抗性组。研究发现，病原菌对SDHI类杀菌剂的抗性主要由SDH亚基上氨基酸突变所致，突变后的氨基酸降低了药剂与琥珀酸脱氢酶的结合能力。这些抗性菌株的主要突变位点集中在SDHB、SDHC、SDHD等3个亚基上，尚未发现SDHA亚基发生抗药性突变。

为了延缓SDHI类杀菌剂的抗性发展，FRAC建议：1）按照生产商推荐的有效剂量和安全间隔期使用；2）严格限制SDHI类杀菌剂的用药次数，每生长季最多用药3次；3）SDHI类杀菌剂用于复配或桶混时，其复配成分即便单独使用也必须对靶标病害提供满意的防效，并且作用机理不同；4）应该预防性地使用SDHI类杀菌剂，或在病害发生早期施药；5）新药剂大面积应用前及时建立靶标病原菌的敏感基线，且对田间抗性情况进行实时监测，并及时治理。 

  

6、SDHI类杀菌剂的市场前景

近年来，琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂新产品的持续上市致其销售额逐年攀升，已经成为全球第三大类杀菌剂，仅次于三唑类和甲氧基丙烯酸酯杀菌剂，据Phillips McDougall预测，2024年，SDHI类杀菌剂的销售额将突破30.00亿美元。SDHI类杀菌剂中已经诞生多个销售额过亿美金的单品，其中，巴斯夫的氟唑菌酰胺销售额过4亿美金，先正达评估氟唑菌酰羟胺销售潜力过10亿美金。