SDHI类杀菌剂中的第一大产品——氟唑菌酰胺合成工艺简介

日期:12-25-2023

氟唑菌酰胺（通用名：fluxapyroxad；开发代号：BAS 700 F、5094351；商品名：Xemium等）是由巴斯夫研发的联苯吡唑酰胺类杀菌剂，是全球谷物、大豆用杀菌剂市场的主力产品。

物化性质

氟唑菌酰胺，ISO农药通用名：Fluxapyroxad，化学名：3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -N-(3',4',5'-三氟[1,1'-联苯]-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，CAS：907204-31-3。原药为白色至米色固体，无味；熔点：156.8℃；相对密度（20℃）：1.42 g/mL；约在230℃分解；蒸气压（推算）：2.7×10-9 Pa（20℃），8.1×10-9 Pa（25℃）；亨利常数：3.028×10-7 Pa·m3·mol-1。溶解度（20℃）：水中3.88 mg/L（pH 5.84）、3.78 mg/L（pH 4.01）、3.44 mg/L（pH 7.00）、3.84 mg/L（pH 9.00）；有机溶剂中（g/L，20℃）：丙酮＞250，乙腈167.6±0.2，二氯甲烷146.1±0.3，乙酸乙酯123.3±0.2，甲醇53.4±0.0，甲苯20.0±0.0，正辛醇4.69±0.1，正庚烷0.106±0.001。正辛醇/水分配系数（20℃）：KowlogP为3.08（去离子水）、3.09（pH 4）、3.13（pH 7）、3.09（pH 9），平均KowlogP为3.10±0.02。在黑暗和无菌条件下，在pH 4、5、7、9水溶液中稳定；对光照稳定。

作用机理和应用

氟唑菌酰胺通过作用于细菌体内连接氧化磷酸化与电子传递的枢纽之一---琥珀酸脱氢酶（Succinate dehydrogenase，SDH），导致三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle）障碍，阻碍其能量的代谢，进而抑制病原菌的生长，导致其死亡，从而达到防治病害的目的。对多种真菌病害有很好的长残效活性，可有效防治谷物、大豆、玉米、油菜、果树、蔬菜、甜菜、花生、棉花、草坪和特种作物等的主要病害。该产品通过叶面和种子处理来防治一系列真菌病害，如谷物、大豆、果树和蔬菜上由壳针孢菌（Septoria）、灰葡萄孢菌（Botrytis）、白粉菌（Erysiphe）、尾孢菌（Cercospora）、柄锈菌（Puccinia）、丝核菌（Rhizoctonia）、核腔菌（Pyrenophora spp.）等引起的病害。    

专利和国内登记情况

2006年，巴斯夫公司申请了关于氟唑菌酰胺的化合物专利，包括PCT、欧洲专利、美国专利、中国专利等；这些专利将于2026年期满。PCT专利：WO2006087343，中国专利：CN101115723A、ZL200680004480.2，申请于2006年2月15日。

目前在国内的制剂和原药登记证有四个，如下。

合成工艺

根据逆合成分析可知，氟唑菌酰胺是由两部分组成，一部分是联苯胺，一部分是4-羧基吡唑。两个关键部分的合成相对比较简单，但是如何高效低成本地合成两部分中间体还是比较具有挑战性的。由于相关专利比较多，作者选择几个比较具有工业化价值的专利进行介绍。

          
1、4-羧基吡唑的合成    

专利CN101133031B报道了以二氟乙酰乙酸乙酯为起始原料，与原甲酸三乙酯或者三甲酯再乙酸酐溶液中反应生产2-烷氧基亚甲基二氟带酰基乙酸酯，然后与甲基肼在强碱性溶液中进行关环得到吡唑羧酸酯，然后再进行水解得到吡唑羧酸中间体，关环收率在90%左右，比例最好为99:1（收率和化学选择性不能同时满足）。该工艺条件相对比较简单，但是合成中亚甲基中间体用到的溶剂是乙酸酐，该溶剂不易回收，且存在分解风险，第二步关环反应最高收率的情况下，目标产物与异构体比例为：90:10，异构体占比较大，对下一步反应的纯化会产生影响。 

         

WO 2005042468和 US 20110040096报道了第二种合成吡唑羧酸的工艺就是通过二氟乙酰氯与氨基丙烯酸酯进行反应得到亚甲基中间体，然后再与甲基肼反应得到相应吡唑羧酸酯。该工艺存在的问题是氨基丙烯酸酯的成本较高，第二步关环反应得到的产物与异构体比值受氨基上的基团影响比较大，合适的基团才能得到较高的化学选择性。该工艺路线还需要进一步验证和优化。    

 

     

最后一种合成二氟吡唑羧酸的工艺就是通过对二氯吡唑羧酸进行氟化。该工艺利用氟化试剂在反应的后期通过取代或加成反应引入氟元素是合成含氟化合物的一个重要常用的手段， 常用的氟化试剂有: 氟化钾、二乙胺基三氟化硫、氢氟酸或氢氟酸盐等。该方法虽然所用的起始原料二氯乙酰氯廉价易得, 但是总收率较低，且操作要求苛刻，不太适合工业化生产，但是原材料价格便宜，且该合成方法发展也比较快，未来有可能在工业化生产中应用。         
          

2、联苯胺的合成    

联苯胺的合成主要就两种工艺，第一种是非金属催化的合成，另外就是过渡金属催化的Suzuki偶联反应。

非金属催化的报道相对较少，专利WO2010102980报道了了以1 ,2 ,3-三氟-5-(2-硝基乙烯基)苯和1 ,3-丁二烯为原料，通过Diels-Alder反应进行关环得到六元环，然后再进行芳构化得到联苯，产率为50 .7 %。改路线使用了较为苛刻的条件和比较昂贵的试剂，如正丁基锂等，非常不适合大规模生产。合成路线如下：         

          

以下都是过渡金属催化Suzuiki偶联反应得到联苯的工艺。

专利WO 2009156359报道了以3 ,4 ,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯为起始原料，通过Suzuki偶联反应得到3 ',4 ',5 '-三氟-2-硝基联苯的合成路线，反应收率为96 %。但是该工艺使用了非商业化配体，该配体成本较高，该工艺没有对金属催化剂进行回收活化再用，因此该工艺虽然有可能在工业上实现，但是还需要进行优化。该工艺合成方法如下：    

专利CN 107344913报道了以邻硝基苯甲酸和3 ,4 ,5-三氟溴苯为原料，通过脱羧偶联得到3 ',4 ',5 '-三氟-2-硝基联苯，该路线原料，采用了昂贵的催化剂二(乙酰丙酮)钯Pd(acac)2，190℃反应22 h，不适用于工业化生产。该工艺使用的催化剂不易回收，且反应条件苛刻，仅限于方法研究，不具有工业化的价值。合成方法如下：

         

联苯的合成工艺也有很多种，目前来看，最适合工业化生产的工艺，还是Suzuki偶联反应，其反应效率和化学选择性都是最好的。但是还是要解决催化剂回收和使用廉价配体的方法，否则成本是很难接受的。

氟唑菌酰胺的合成：得到硝基联苯进行钯碳加氢还原后可以得到联苯胺，然后与吡唑酰氯进行酰胺化反应，即可得到氟唑菌酰胺原药。最后一步为酰胺化，为常见步骤，一般收率大于95%。