联苯吡菌胺合成工艺路线对比分析，哪些最有工业化前景？

日期:10-09-2023

来源：《农药》2023年第9期

作者：黄晓瑛、尚宇、王威、王列平、毛明珍

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联苯吡菌胺(bixafen)，是由德国拜耳公司开发的吡唑酰胺类杀菌剂，是目前增长最快的琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂中的重要成员之一，2006年公开，2010年首次登记，2011年上市。

联苯吡菌胺通过抑制病原菌琥珀酸脱氢酶活性，从而干扰其呼吸作用，对宽范围的植物病原性真菌具有高活性，用于各种栽培植物如棉花、蔬菜、大麦、玉米、水稻、大豆、小麦及种子的真菌防治，对人、畜安全，对包括谷物在内的所有农作物都能进行很好的保护，具有很高的活性以及出色的持效作用，是近年来各大农药公司开发的热点。其化学结构式见图1。

同时，联苯吡菌胺可防治对甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂产生抗性的壳针孢属病原菌引起的叶斑病等，其与丙硫菌唑的复配制剂对壳针孢菌引起的病害具有非常好的防效，可增加作物耐逆性，提高作物产量。本文综述了联苯吡菌胺及其关键中间体的合成路线，并对各条路线进行分析比较，总结出各自的优缺点。

一、合成路线

1. 联苯吡菌胺的合成路线

目前联苯吡菌胺合成方法的报道较多，主要可概括为4条路线，见图2。其中以用中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺和1-甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸[4]或其衍生物反应来制备的路线较为常见。

2. 中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺的合成路线

经文献调研，中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺主要有Suzuki偶联法、Heck偶联法、重氮化-Gomberg -Bachmann法、脱羧偶联法及C-H活化法等5种合成方法，共计13条合成路线，具体合成路线见图3～图7。

二、各条路线解析

1. 联苯吡菌胺的合成

路线1：Zierke等以2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺和3-二氟甲基-4-溴-1-甲基吡唑为原料，在Pd(PhCN)2Cl2催化下CO中发生羰基化反应得到联苯吡菌胺。其中3-二氟甲基-4-溴-1-甲基吡唑是以1,1-二氟-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮和1,1-二氟-4-二乙氧基-3-丁烯-2-酮为原料与甲基肼反应，然后溴代得到。该路线收率较低(55.2%)，且钯催化剂价格昂贵，反应中需在高温(150℃)高压(15 bar)下使用易燃易爆有毒气体CO，对设备要求较高。

路线2：Dunkel等以2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺和3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯为原料，在缚酸剂作用下通过酰化缩合反应得到联苯吡菌胺。该方法较为简单，收率(85%)高于路线1。存在的问题是3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯由3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸通过酰化反应得到，不能久存，在空气中会发生分解，必须现制现用。

路线3：Moradi等以2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺与3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯发生酰胺化反应得到联苯吡菌胺。该方法步骤简便，收率较高(86%)，且避免了制备3-二氟甲基-1-甲基-1-吡唑-4-羧酸时的水解和进一步的酰氯化，相对路线2较为便捷。

路线4：Dunkel等以2-溴-4-氟苯胺与3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯为原料发生缩合反应，然后在钯金属催化剂的作用下与3,4-二氯苯基硼酸发生Suzuki偶联反应，生成联苯吡菌胺产物。

程彦霓等将2-碘-4-氟苯胺与3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，在偶联试剂和4-二甲基氨基吡啶的作用下，发生缩合反应，然后在钯金属催化剂的作用下与3,4-二氯苯基硼酸发Suzuki偶联反应，得到联苯吡菌胺，2步反应总收率74.6%。

路线4采用先缩合后偶联的方法，但是在缩合过程中，由于需要通过工艺优化提高酰氯中间体的收率，相比提高3,4-二氯苯硼酸的收率大大地提高了生产成本，因此采用先偶联后缩合的方法更为合适。

2. 中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺的合成

（1）Suzuki偶联法

路线1：以2-溴-4-氟苯胺为原料，与3,4-二氯苯硼酸或双(3,4-二氯苯基)硼酸发生Suzuki偶联反应，得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺。

刘鹏等以2-溴-4-氟苯胺为原料，与3,4-二氯苯硼酸在[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物催化下发生Suzuki偶联，得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，收率70%。

刘安昌等以3,4-二氯溴苯、硼酸三甲酯、2-溴-4-氟苯胺等为原料，经格氏反应，在三苯基膦氯化钯作用下发生Suzuki偶联反应，得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，格氏反应收率83.5%，偶联反应收率不详。

Smidt等以(3,4-二氯苯基)溴化镁、三溴硼烷为原料，制备双(3,4-二氯苯基)硼酸，然后与2-溴-4-氟苯胺在氯化钯作用下发生Suzuki偶联反应得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，格氏反应收率57%，偶联反应收率33%。Straub等2-溴-4-氟苯胺为原料，与3,4-二氯苯硼酸在1,1′-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯催化下发生Suzuki偶联反应得到，收率95%。

路线2：以2-溴-4-氟乙酰苯胺为原料，与3,4-二氯苯硼酸或双(3,4-二氯苯基)硼酸发生Suzuki偶联，再经过脱保护得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺。

Dockner等以(3,4-二氯苯基)溴化镁、三溴硼烷为原料，制备双(3,4-二氯苯基)硼酸，然后与2-溴-4-氟乙酰苯胺发生Suzuki偶联反应得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟乙酰苯胺，格氏反应收率80%偶联反应收率77%(纯度80.5%)。

薛亮等以对氟苯胺为起始原料，经过乙酰化、溴化得到2-溴-4-氟乙酰苯胺，与3,4-二氯苯硼酸通过Suzuki偶联并脱去乙酰基得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，溴代反应收率89.7%，偶联收率73.9%。

路线3：郑绍军等以2-溴-4-氟乙酰苯胺和3,4-二氯溴苯为原料，在RiekeZn、CuBr·SMe2和氧化剂的作用下一步法合成2-(3,4-二氯苯基)-4-氟乙酰苯胺，然后脱保护得到目标中间体。

其中偶联反应收率41%，脱保护的收率92%。该路线采用廉价易得的铜试剂取代毒性较大的Pd试剂，而且避免了3,4-二氯苯硼酸的格氏法制备。路线1~3采用的是制备中间体联苯胺最常用的方法———Suzuki偶联法，该法具有反应条件简单温和，添加物较少，反应后处理简单，收率较高等优点。

但原料3,4-二氯苯硼酸或其衍生物无工业化供应，需要通过格氏反应制备，反应条件比较苛刻，收率较低，采用的溶剂无水四氢呋喃的处理成本高，无法回收，且使用的钯类催化剂价格昂贵，导致成本较高，另外原料2-溴-4-氟苯胺也没有厂家工业化供应，必须要自行制备，造成反应路线较长。其中原料2-溴-4-氟苯胺需要使用对氟苯胺进行溴代得到，溴代试剂可以使用NBS或液溴，NBS溴代可以一步合成，但成本较高；液溴则容易氧化氨基，需要用乙酰基保护，反应步骤较长。

（2）Heck偶联法

路线4：Straub等以2-溴-4-氟苯胺为原料，通过乙酰化保护氨基，与乙烯在钯催化剂作用下发生Heck偶联反应，然后与3,4-二氯噻吩砜反应成环，之后再氧化芳构化、脱保护得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺。该路线避免了硼酸的格氏的制备，通过芳构化反应来制备中间体联苯胺。但是原料3,4-二氯噻吩砜价格昂贵，路线中使用的乙烯属于易燃气体，存在安全风险，同时反应步骤较长，芳构化反应收率较低(77%)，不适合产业化。

路线5：Joerges等以2-溴-4-氟乙酰苯胺和3-甲基-3-羟基-1-丁炔为原料进行Heck偶联反应，再在碱的作用下生成N-(2-乙炔基-4-氟苯基)乙酰胺，然后与3,4-二氯噻吩砜反应成环，脱保护得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，总收率49.4%。该路线与路线4类似，收率较低。

（3）重氮化-Gomberg-Bachmann法

路线6：Geralp等以3,4-二氯苯胺为原料，先与亚硝酸钠重氮化生成重氮钠盐，然后与对氟苯胺发生Gomberg-Bachmann反应得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，重氮化反应收率不详，Gomberg-Bachmann反应收率62%。

Hofmann等进一步改进了此类方法，采用氯化亚锡还原重氮盐形成联苯肼盐酸盐固体后再加入反应体系内进行氧化偶联，但此方法收率较低(44%)，采用的氯化亚锡不但价格昂贵、不易保存，而且实际应用过程中向自然界引入了新的锡金属氯氧化物污染，不利于实现工业化生产中的经济、环保两大原则。

俞钰萍以3,4-二氯苯胺为起始原料，经重氮化反应、Gomberg-Bachmann反应制得中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，Gomberg-Bachmann反应收率71.5%, 同时在重氮化反应中发现了自偶联杂质1,3-二(3,4-二氯苯基)-1-三氮烯。该路线存在的问题是原料4-氟苯胺用量较大(10倍量)，回收率75.38%，增大了生产的成本。

路线7：范晨等以3,4-二氯苯胺为原料，通过重氮化反应、还原剂NaHSO3存在下制备3,4-二氯苯肼盐酸盐，再与对氟苯胺氧化偶联得到中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺。重氮化反应收率90%，Gomberg-Bachmann反应收率88%。该路线在重氮化反应中使用还原剂使得制备的3,4-二氯苯肼盐酸盐更加稳定，且原料4-氟苯胺用量较少(1倍量)，降低了成本。

路线8：Heinrich等以3,4-二氯苯胺为原料，通过四氟硼酸、亚硝酸钠制备3,4-二氯苯基四氟硼酸重氮盐，然后与4-氟苯胺发生Gomberg-Bachmann反应，得到中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，收率40%。该路线使用的原料4-氟苯胺用量较大(12.5倍量)，且收率较低。

路线9：张国富等以3,4-二氯苯胺为原料，与亚硝基硫酸经重氮化反应制备重氮盐，再与4-氟苯胺发生反应得到中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺。该路线使用亚硝基硫酸代替亚硝酸钠进行重氮化，对副产物硫酸钠无害化处理及资源化利用，避免使用亚硝酸钠产生的氯化钠因填埋造成的环境污染，降低了处理成本。

路线6~9均采用的是重氮化、Gomberg-Bachmann法制备联苯吡菌胺，不同之处在于生成的重氮盐中间体略有区别，但是重氮化法存在的问题是重氮化反应收率较低，原料4-氟苯胺用量大，在重氮化过程中有自偶联杂质生成，使得原料转化率降低，且重氮化反应是一种极不稳定并且高污染、高易爆的化学反应，通过它所制备出的一些化学品也伴随着运输危险性；而重氮试剂与4-氟苯胺的偶联化反应不仅转化率极低且反应过程不易控制，在反应过程中产生大量焦油类副产物，引入后续过程中造成纯化困难、固废多等不利于工业化生产的严重问题。产生的大量废盐氯化钠填埋处理，造成成本增大、环境污染，虽然路线9改用亚硝基硫酸，避免生成氯化钠，但是仍然存在收率低等问题。

（4）脱羧偶联法

路线10：Cotte等以3,4-二氯溴苯和2-硝基-5-氟苯甲酸钾为原料，通过双过渡金属钯-铜类催化剂1,10-菲咯啉双(三苯基膦)硝酸铜(Ⅰ)和乙酰丙酮钯(Ⅱ)催化偶联得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟硝基苯，然后还原得到产物，偶联反应收率87%，纯度77.5%。该路线收率低，纯度不高，且需要2步反应，总收率不高。

路线11：张照军等以2-硝基-5-氟苯甲酸钾为原料和3,4-二氯溴苯在催化剂乙酰丙酮钯、三苯基膦和1,10-菲咯啉作用下反应，一步法得到中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，收率95%。

脱羧偶联的底物较简单，工艺步骤较少，收率较高，但反应条件较为苛刻(无水无氧)，不适合工业化生产。

（5）C-H活化法

路线12：Riedrich等以4-氟乙酰苯胺与1,2-二氯苯在过渡金属催化剂[RhCp*Cl2]2、氧化剂Cu(OAc)2、添加剂PirOH、CsOPiv的催化下发生的C-H活化偶联得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟乙酰苯胺，然后脱保护得到产物，其中偶联收率45%，脱保护收率可达92%。

路线13：Hubrich等以4-氟乙酰苯胺与3,4-二氯苯硼酸在阳离子钌(II)催化剂[RuCl2(p-cymene)]2、添加剂Cu(OTf)2以及氧化剂AgSbF6、Ag2O的作用下发生C-H活化偶联反应，得到2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，然后脱保护得到产物。其中偶联收率63%，脱保护收率可达92%。

Heck偶联法、Suzuki偶联法等需要先进行金属化或卤化反应，从而促使偶联反应的发生，而C-H活化法避免了该活化步骤，直接活化偶联反应。存在的问题是催化剂及氧化剂价格昂贵，需要添加氧化剂、添加剂等，且偶联反应收率低，因此不适合工业化生产。

三、联苯吡菌胺合成路线评述

通过对以上各条合成路线的原料、反应步骤、反应条件等进行对比，作者对联苯吡菌胺的合成路线进行了评述，结果见表1。

由表1可知：联苯吡菌胺的4条合成路线中，路线1原料3-二氟甲基-4-溴-1-甲基吡唑制备不易得，收率较低(55.2%)，钯催化剂价格昂贵，同时反应中高温高压的反应条件对设备要求较高；路线2、3类似，收率也较高，但是路线2中的酰氯不易保存，需要现制现用，路线3的2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺直接与3-二氟甲基-1-甲基-1-吡唑-4-羧酸酯反应，避免了吡唑酸和吡唑酰氯的制备；路线4采用的是先酰化缩合后偶联的方法，酰化产物的制备成本较高，相比之下，路线3是最具有工业化前景的反应路线。

在中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺的合成中，路线1～3采用的Suzuki偶联法是目前工业上最常用的制备联苯的方法，虽然反应条件简单，收率高，但硼酸制备所用的格氏反应条件苛刻收率较低，钯催化剂价格昂贵；路线4、5采用的Heck法使用的原料3,4-二氯噻吩砜价格昂贵，反应步骤较长，芳构化、环化反应收率较低，不适合产业化生产；路线6～9采用的重氮化法中重氮化反应较为危险，偶联化反应不仅转化率极低且反应过程不易控制，在反应过程中产生大量焦油类副产物，收率较低；路线10、11采用的脱羧偶联法反应条件较为苛刻(无水无氧)，不适合工业化生产；路线12、13采用的C-H活化法存在偶联反应收率较低、催化剂昂贵不易得等问题。

综上所述，如果在路线1～3的基础上进一步改进工艺条件，提高各步骤原料转化率和产物的收率，特别是大幅度提高格氏反应的收率，减少Suzuki偶联反应所需催化剂用量，降低原材料成本，则仍是最具工业化前景的合成方法。

四、结论

作为SDHI类杀菌剂，联苯吡菌胺在国内、国际上需求量较大，市场前景广阔。目前文献报道的各种合成方法，存在反应条件苛刻、反应步骤过长、原料价格昂贵或不易得、反应收率低、催化剂昂贵不易得等缺点。

经过对比分析，发现采用Suzuki偶联法制备中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺，然后与3-二氟甲基-1-甲基-1-吡唑-4-羧酸酯发生酰胺化反应制备联苯吡菌胺，通过改进工艺条件、提高各步反应收率，可以很大程度地上降低原材料成本，具有工业化前景。