新农药创制核心在于″活性-结构″关系的深刻理解

日期:09-26-2023

本文作者：黎育生

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大多数农药陷入供过于求的残酷内卷时代，而跨国公司在我国登记布局的新化合物也越来越少周期越来越长，自主创制成为我国农化企业必须努力突破的领域，而新农药创制具有投入大、周期长、高风险、高回报等特点，世界上农药的创新主要由国外跨国公司主导，国内经过二十多年的发展，农药的创制水平有了很大的提高，但与国外跨国公司相比差距仍然不小，商业化开发成功的比例不高。笔者简单梳理了农药创制主要途径如下：

路线1（天然化合物的修饰）

天然化合物资源来自于自然界资源（例如植物源、动物源及细菌源），研究者对其成分进行提取分离、鉴定、生物活性测定，筛选出具有具有一定活性的先导化合物，在此基础上对其结构进行修饰。最具代表性的是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的发现，该类杀菌剂是由英国捷利康公司（Zeneca）与德国巴斯夫公司在1986年在不同的实验室在蘑菇菌中分离提取并修饰合成出稳定的先导化合物，并分别成功商业化开发嘧菌酯（试验代号ICI-A5504）、醚菌酯（试验代号BSF490），该系列杀菌剂成为现在市场销量最大的杀菌剂。

国内该工作主要由贵州大学宋保安院士团队进行，在植物中发现了很多具有抗病毒、杀菌、除草、杀虫活性的天然化合物，做了大量的基础性工作并申请了不少专利（参见贵州大学------宋保安院士发明专利汇总），笔者以为目前处在发现活性化合物、结构鉴定阶段。

 

路线2（组合化学合成化合物）

随机合成及高通量筛选是大多国外跨国公司采取的创制化合物最有效的方法，采用组合化学技术合成大量化合物并进行高通量筛选，筛选化合物数量高峰达到100万个/年，一般上百万个化合物才能筛选到活性化合物，是跨国公司标准化开发手段，该技术国内鲜有单位在开展。

 

路线3

使用现有农药中间体、活性农药结构选择性合成化合物，该路线具有周期短、效率高等优点，但要求化合物设计者具有丰富的农药知识及化学合成经验，该工作国内沈阳化工研究院等机构在开展，取得了不少成果，申请了很多专利。

 

路线4

me-too开发，对现有商业化品种进行专利研究、结构修饰，设计没有被专利保护的化合物并进行商业化开发，国内企业首选该方法，具有投入少、周期短等优点，但不足之处也比较明显。

 

国内新农药创新的不足

1. 简单的me-too，相似度高，比如国内最近公开的me-too品种

2. 复杂的me-too修饰，针对跨国公司的上市新品，在不改变母体活性化合物结构式的基础上，大跨度增加基团（增加分子量），其目的是为跳出跨国公司的专利保护范围而设计化合物，同时获得专利保护，可能导致农药创新化合物结构式过于复杂，化学合成路线长，化合物结构式复杂，可能导致生物降解、代谢越复杂，环境风险越高。 

 

在全球已知商品化的除草剂中，笔者梳理了其化学结构式，发现仅有5个除草剂化学结构式含四元环（仅供参考）。

含四个环的除草剂汇总（笔者统计商业化除草剂）

创新化合物结构修饰复杂，合成工艺路线长，合成原材料成本高，在国内商业化开发难度不小，国内农药创制还必须面对国内仿制品种低价竞争的现实。

        

综上，新农药创新成功的关键（经济投入除外）在于化合物设计者必须具有浓厚的兴趣，扎实的理论基础，对农药化合物的活性-结构关系有深刻的认识理解，并具有快速、高效的文献检索能力。下面是笔者自己总结的农药穿心研究方法供各位参考：

 

第一步：建立化合物数据库

一、例如将已知的除草剂按作用方式进行分类（杀虫剂、杀菌剂）及结构归类；

 

芳氧基苯氧基丙酸类除草剂化合物

1、芳氧基苯氧基丙酸系列除草剂

 

 

 2、三唑并嘧啶类系列除草剂

 

二、将除草剂化合物结构式进行拆分，拆分成各种片段并建立数据库，以此类推到杀虫剂、杀菌剂等；

三、将各种片段归类；

四、采购、合成中间体，并建立数据库

 

第二步：化合物设计（依据数据库）

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第三步：专利检索（利用计算机检索，必须是新化合物）

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第四步：逆向设计合成路线

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第五步：合成化合物并进行生物测试评价

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第六步：专利申请

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笔者农药创新研究特点以及能力如下：

1、已建立商业化农药品种活性基团数据库，系统研究生物活性与化合物结构关系；

2、利用数据库优化、简化化合物结构式设计（不追求复杂化合物结构式），为商业化开发创造条件；

3、研究方向

（1）HPPD系列除草剂新化合物设计

（2）旋光性芳氧基苯氧基丙酸系列除草剂设计

（3）利用Suzuki-Miyaura反应设计琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI系列杀菌剂）及氨基吡啶氧乙酸酯系列除草剂。

4、研究速度：每年至少获得3件以上授权专利。

 

对如上研究领域创制方向感兴趣的读者，欢迎联系唐秘书

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