巴西农药毒性分级标准

日期:09-09-2021

世界农化网中文网报道：巴西卫生部（ANVISA）2019年7月29日颁发的RDC No 294，是关于毒理学评价和毒性分级标准的法规。

       

RDC No.294全文共5章及4个附件。第四章规定了毒性分级标准及农药产品毒性比较原则，附件Ⅳ中详细说明了各种情况下的毒性分级标准。以下为第四章和附件Ⅳ的全文翻译。 

第四章  毒性分级

第一节  分级类别

       

第三十七条  毒性分级采用全球化学品统一分类和标签制度（GHS）的标准。

       

ANVISA将会评估更新的GHS分类和标签的一般标准和指南，并在必要时将此更新加入特定的登记相关的法规。

       

第三十八条  对于急性经口毒性（经口LD50）、经皮毒性（经皮LD50）和吸入毒性（吸入LC50），产品应按附件Ⅳ第1节的规定分类为第1至5级或不分级（unclassified）。

       

农药、助剂和木材防腐剂的毒性分级为五级之一或不分级，是根据急性经口、经皮或吸入毒性实验结果中最严重的结果进行分级的。

       

在已知农药中某种成分对健康有显著的不利影响，不论可逆的或不可逆的，急性的或迟发的，都应该按照GHS混合物分类标准，将农药按照附件Ⅳ中第2和第3节的规定分级。

       

原药产品根据各种毒理学实验结果进行毒性分级。

       

根据2002年第4.074号法令，在巴西仅用作为研究和实验目的而登记的农药和相关产品，因其对人类健康的危害分类尚不清楚，ANVISA无法对其进行毒性分级，但在此类产品的标签上必须清楚列出对其处理和应用时应采取的必要的预防措施和注意事项，以尽可能避免用户接触。

       

第三十九条  农药急性毒性分级，在产品标签上需有相应可识别的名称和颜色，具体如下：

       Ⅰ级：剧毒产品—红色带；

       Ⅱ级：高毒产品—红色带；

       Ⅲ级：中等毒产品—黄色带；

       Ⅳ级：低毒产品—蓝色带；

       Ⅴ级：不太可能造成急性损伤的产品—蓝色带；

       Ⅵ不分级：不分级产品—绿色带。

       原药产品不需要毒性分级名称和色带标识。

       

第四十条  生物来源的产品，根据相应法规可豁免提交毒理实验报告，并被视为不分级产品。

       

第四十一条  农药的急毒分级和危害说明可根据已检测的助剂、杂质或其他类似产品的毒理学特征和浓度来确定，但必须提交必要的研究数据以从技术上证明以上推断。

       

第四十二条  按附件Ⅳ第4节规定的类别、描述和标准，将农药产品按致突变性分级。

       

第四十三条  按附件Ⅳ第5节规定的类别、描述和标准，将农药按致癌性分级。

       

第四十四条  按附件Ⅳ第6节规定的类别、描述和标准，将农药按生殖毒性分级。

      

 如果某产品疑似对哺乳或哺乳途径造成不良影响时，产品应被归入附加类别。

       

第四十五条  如果出现额外的研究数据与毒性分级相关，ANVISA可自行决定或要求提交进一步研究数据以对该产品重新分级。

       

第四十六条  产品标签和包装上的危害说明应来自于相关毒理学实验结果和毒性分级，该毒理学结果和毒性分级根据本决议附件Ⅳ中规定的标准来确定。

       

根据GHS混合物分级标准中对产品组分的限制，产品危害说明中必须包括有关特定靶标器官毒性、致突变性、致癌性和生殖毒性的信息，否则不予批准登记。 

第二节  农药及相关产品的毒性比较

       

第四十七条  为进一步检查新登记的农药及相关产品的毒性，应当与已注册的农药及相关产品，根据提交的产品定性和定量组分声明，在相同有效成分、相同剂型、相同（或较低）含量情况下进行毒性比较。

       

第四十八条  符合第四十七条比较标准的农药或相似产品，如果该新登记的产品被归入比所有已登记产品毒性更高的分级，则该登记申请将被驳回。

附件Ⅳ毒性分级

第1节  急性经口（经口LD50）、经皮（经皮LD50）和吸入（吸入LC50）的毒性分级

1.1  根据急性经口、经皮和吸入毒性结果，产品标签和使用手册上应显示的毒性分级及名称见表1。

1.2  表1数值是根据对拟分级产品进行的急性经口、经皮和吸入毒性实验结果得出的经口LD50、经皮LD50和吸入LC50的近似值。

表1 根据急性经口（LD50）、经皮（LD50）和吸入（LC50）结果进行的毒性分级

Category 类别		1级	2级	3级	4级	5级	Unclassified 不分级
分级名称		剧毒	高毒	中等毒	低毒	不太可能造成急性损伤	不分级
经口暴露途径（mg/kg b.w.）		≤5	>5 - 50	>50 - 300	>300 - 2000	>2000 - 5000	> 5000
经皮暴露途径（mg/kg b.w.）		≤50	>50 - 200	>200 - 1000	>1000 - 2000	>2000 - 5000	> 5000
吸入暴露途径	气体 (ppm/V)	≤100	>100 - 500	>500 - 2500	>2500-20000	>20000 - 50000
	蒸汽 (mg/L)	≤0.5	>0.5 - ≤2.0	>2.0 - ≤10	>10 - ≤20	>20 - 50
	固体和液体产品(mg/L)	≤0.05	>0.05 - 0.5	>0.5 - 1.0	>1.0 - 5.0	>5.0 - 12.5

 

1.3 表1中吸入毒性的浓度限值基于4小时试验暴露。

1.4 如果在实验过程中未观察到死亡率，则根据当前试验计划进行的吸入LC50实验结果将不会用于毒性分级。但这些信息可用于危害声明。

1.5 在下列情况下，产品被归为第5级：

    a. 如果以LD50或LC50值无法判定其它危害分级；

    b.如果有可靠的信息并表明对人类有显著的毒性作用；

    c.当经口、吸入或经皮测试达到4级仍然没有观察到动物死亡；

    d. 当测试达到4级，有证据表明存在毒性的临床症状（不包括腹泻、毛发竖立和蓬乱）；

    e. 有可靠的证据表明对其它动物有潜在的严重急性影响。

 

1.6 当提交的产品数据不符合第1.5项中规定的任何标准时，该产品被列入不分级。

 

第2节 单次暴露对特定靶器官毒性的分级

 

2.1 对于特定的靶标器官有毒性的产品，按表2中分为1级、2级或3级危害。 

表2 单次暴露对特定靶器官毒性分级

类别	描述和分级标准
1级	对人类产生显著毒性的产品或基于实验动物研究证据的产品，可以假设在单次暴露后对人类产生显著毒性的可能性。 该分级基于： a. 人类病例或流行病学研究中可靠和高质量的证据；或 b.在适当的实验动物研究中观察到，在低暴露浓度下会产生与人类健康相关的显著或严重毒性作用。
2级	基于实验动物研究证据的某产品可能会在单次接触后对人体健康产生危害。 该分级基于对适当动物的研究观察，在中等暴露浓度下产生与人类健康相关的毒性效应。 在特殊情况下，人类的证据也可以作为这一分级的分级依据。
3级	对特定靶器官的短期影响。 对靶标器官有影响，但产品可能不符合上述第1级和第2级的分类标准。这些是在暴露后短时间内对人体功能产生不利影响，人类可以在合理的时间内恢复，而不会导致结构或功能的显著改变。这一分级只包括麻醉作用和呼吸道刺激。

 

2.2 对于这些分级，必须确定主要受该产品影响的特定靶器官/系统，否则将该产品定为一般毒物。靶器官确定的，分级中应当将特定的靶器官列入。

 

第三节 重复暴露情况下对特定靶器官的毒性分级

 

3.1 对于特定的靶标器官有毒性的产品，按表3中分为1级或2级危害。 

表3 重复暴露下对特定靶器官毒性分级

类别	描述和分级标准
1级	对人体产生显著毒性的产品，或者根据实验动物研究的证据，可以推测在反复接触后对人体产生显著毒性的可能性。 该分级基于： a. 人类病例或流行病学研究中可靠和高质量的证据；或 b. 在适当的实验动物研究中观察到，在低暴露浓度下会产生与人类健康相关的显著或严重毒性作用。
2级	基于实验动物研究证据的产品可被假定在反复暴露后对人类健康造成损害。 这一分级是根据在适当的动物中进行的研究观察得出的，在适当的暴露浓度下，会产生与人类健康有关的重大毒性影响。 在特殊情况下，如果人类的证据不足以确保将产品归入第1级，或根据影响的性质或严重程度将产品归入此分级。

 

3.2 对于这些分级，必须确定主要受该产品影响的特定靶器官/系统，否则将该产品定为一般毒物。靶器官确定的，分级中应当将特定的靶器官列入。

 

第4节 致突变性分级

 

4.1 对于致突变性，按表4中分为1A级、1B级或2级危害

4.2 不属于1A、1B或2级的产品不应按致突变性分级。

4.3 研究结果表明，生殖细胞中的非致突变性遗传毒性效应也可被视为致突变性分级第1B和第2级产品分级证据权重的一部分。

 

表4  致突变性分级

类别	描述和分级标准
1A	已知的会诱导人类生殖细胞突变的产品。 此分级是基于人类流行病学研究的阳性结果。
1B	可能会诱导人类生殖细胞突变的产品。 该分级基于： a. 研究结果显示对人类生殖细胞有致突变作用，但未证明后代遗传性；或 b. 哺乳动物生殖细胞体内致突变性研究的阳性结果；或 c. 哺乳动物体细胞体内致突变性研究的阳性结果，以及该产品有可能导致生殖细胞突变的证据；或 d.在没有对生殖细胞进行体内致突变性研究的情况下，哺乳动物体细胞体内致突变性研究的阳性结果。
2级	有引起基因毒性作用的迹象，但没有引起生殖细胞突变的证据的产品。 该分级基于： a. 哺乳动物体细胞体内致突变性研究的阳性结果，结合体内生殖细胞致突变性研究的阴性结果； b. 体内体细胞非诱变性遗传毒性实验的阳性结果，并有体外致突变实验的阳性结果做支持； c.体外哺乳动物细胞致突变实验结果呈阳性，并结合受试物与生殖细胞中已知的诱变剂的构效关系的证据。

 

第5节 致癌性分级

 

5.1 关于致癌性，产品按表5分为1A、1B或2级

5.2 不属于1A、1B或2级的产品不应分为致癌性产品。 

表5：致癌性分级

类别	描述和分级标准
1A	已知对人类具有致癌可能的产品。 这一分级是基于人类研究中致癌性的充分证据，建立了人类接触产品与人类癌症发生之间的因果关系。
1B	可能对人类有致癌可能性的产品。 该分级基于： a. 对人类致癌性的证据有限，但对实验动物有足够的致癌性证据；或 b. 对实验动物有足够的致癌性证据，但没有对人类致癌的证据；或 c. 人类致癌性的有限证据以及实验动物研究中致癌性的有限证据，在科学判断的基础上逐个评估。
2级	疑似对人体有致癌性的产品。 该分级基于有限的人类证据或有限的实验动物研究证据，其中证据不足以将产品归入第1类，根据科学判断逐个评估。

 

第6节 生殖毒性分级

 

6.1 按表6所列标准，产品被分为生殖毒性1A、1B或2级。 

表6 生殖毒性分级

类别	描述和分级标准
1A	已知对人类有生殖毒性的产品。 这种分级是基于该产品会引起人类生殖方面的不良影响： a. 在人类生殖生理学方面；或 b. 对人类胚胎、胎儿或新生儿发育的影响。
1B	可能对人类造成生殖毒性的产品。 该分级基于： a. 在实验动物身上有充分证据表明该产品会引起不良反应： 1.在人类的生殖生理学中；或 2. 关于人类胚胎或新生儿的发育； b. 在人类身上的有限证据，加上在实验动物研究中的充分证据，证明该产品会造成不良影响： i. 在人类生殖生理学中；或 ii.关于人类胚胎或新生儿的发育； 在没有其他对生殖生理或胚胎或新生儿发育的毒性影响的情况下，应提供明确数据证明有不利影响。如果副作用与其他毒性作用同时发生，则不应将副作用视为非特定于其它作用的次要后果。
2级	疑似对人类造成生殖毒性的产品。 该分级是基于有限的证据无法将产品归为1级（产品会造成不良影响）时： a. 人类或实验动物的生殖生理学； b.关于人类或实验动物的胚胎或新生儿发育； 在没有对生殖生理学或胚胎胎儿或新生儿发育产生其他毒性影响的情况下，数据应提供证据证明其有不利影响。如果与其它毒性效应同时发生，则不应将副作用视为其他效应的非特定次要后果。
用于哺乳或哺乳目的的附加分级	怀疑对哺乳或哺乳途径有不良影响的产品。 该分级基于： a. 人类的证据表明母乳喂养期间对婴儿有危险；或 b. 从一至两代的研究结果中清楚地证明，该产品通过母乳转移或对母乳质量产生不良影响，因而对后代产生不利影响； c.毒代动力学研究表明活性成分、助剂、杂质或代谢物可能以潜在毒性水平存在于母乳中。

 

6.2 不属于1A、1B或2级的产品不应归为生殖毒性。

6.3 出于对危害报告的目的，应单独考虑对生殖生理、对胚胎或新生儿发育、对哺乳或哺乳途径的不利影响。

6.4 干扰哺乳的产品或可能存在于母乳中的产品，包括代谢物，其数量足以引起婴儿健康的关注，与对生殖生理学的不利影响和对胚胎胎儿发育或新生儿的不利影响分开评估分级。

 

第7节 农药的皮肤腐蚀或皮肤刺激性分级

 

7.1 关于腐蚀性或皮肤刺激性，产品应根据皮肤腐蚀/刺激试验中观察到的皮肤反应的分级或针对证据权重的阶段试验策略的结果，按照表7中所列标准，将产品分为1、2或3级。 

表7：腐蚀或皮肤刺激性分级

类别	描述和分级标准
1级	有可能导致皮肤腐蚀的产品 该分级基于： 在暴露长达4小时后，至少1只动物的皮肤组织遭到破坏，导致整个表皮可见的坏死并到达真皮。
2级	有可能引起皮肤刺激的产品 该分级基于： a. 测试的3只动物中至少有2只，红斑/疤痕或水肿的平均评分≥2.3且≤4，通过读取去除敷贴后24、48和 72小时内观察到的皮肤反应确定，或者在后期反应的情况下，皮肤反应出现后连续观察3天；或 b. 至少2只受试动物，在正常14天的观察期内持续炎症，考虑脱毛（有限区域）、角化过度、增生和剥落等症状；或 c.动物之间反应存在明显差异的情况，在与产品接触有关的单个动物中具有明确的阳性影响，但不符合上述针对该级定义的标准。
3级	有可能引起轻微皮肤刺激的产品 该分级基于： a. 在3只受试动物中，至少有2只在取下敷贴后24、48和72小时内观察到的皮肤反应读数中确定红斑/猩红或水肿的平均得分为1.5和<2.3，或在出现延迟反应的情况下，出现皮肤反应后连续观察3天（不属于上述分级类别时）。

 

7.2 不属于1、2或3级的产品不应归为皮肤腐蚀或刺激性。

 

第8节 眼睛腐蚀或刺激性分级

 

8.1 关于眼睛腐蚀或刺激，应根据在眼睛腐蚀/刺激试验中观察到的眼睛损伤程度，或根据接近证据权重的阶段试验策略的结果，根据表8中列出的标准，将产品分为1级或2级。 

表8：眼睛腐蚀或刺激性分级

类别	描述和分级标准
1级	有可能造成严重眼部损伤/不可恢复的眼部影响的产品 该分级基于： a. 在21天观察期内，至少有一只动物的角膜、虹膜或结膜影响尚未恢复或预计不会完全恢复； b.测试的3只动物中至少有2只，角膜混浊的平均评分≥3或刺激>1.5，根据产品给药后24、48和72小时观察到的眼部损伤读数确定。
2级	有可能引起眼睛刺激性/可恢复的眼睛影响的产品 该分级基于： a. 测试的3只动物中至少有2只，角膜混浊≥1，或虹膜炎≥1，或结膜发红≥2，或结膜水肿≥2，通过在产品给药后24、48和72小时内观察到的眼部损伤读数确定，并在21天的观察期内这些眼部损伤完全恢复。

 

8.2 不属于1级或2级的产品不应归为眼睛腐蚀或刺激性。

 

第9节 皮肤致敏性分级

 

9.1 关于皮肤致敏，产品应根据过敏反应、皮肤接触后的过敏反应、皮肤致敏试验中观察到的过敏反应、分阶段检测策略的结果（接近证据的权重），或在人体研究中有皮肤致敏的证据，根据表9中列出的标准，将产品归为1级。 

表9 皮肤致敏性分级

类别	描述和分级标准
1级	有可能引起皮肤致敏的产品 该分级基于： a. 人体中的证据表明该产品会导致相当多的人皮肤过敏；或 b.实验动物研究的阳性结果。

 

9.2 不属于1级的产品不被归为皮肤致敏产品。

 

第10节 呼吸道致敏性分级

 

10.1 关于呼吸道致敏，应根据在实验动物研究中观察到的气道超敏反应，或在人体研究中有呼吸道致敏证据的情况下，根据表10中列出的标准，采用证据权重的方法，将产品归为1级。

 表10 呼吸道致敏性分级

类别	描述和分级标准
1级	可能引起呼吸道致敏的产品 该分级基于： a. 根据技术评估，人类有证据表明该产品可能导致特定的呼吸过敏症；或 b.基于技术评估的实验动物研究的证据或阳性结果。

 

10.2 不属于1级的产品不被归为呼吸道致敏性。

10.3 登记申请者应在怀疑产品或其组分具有呼吸道致敏性时进行报告。