巴西农药制剂登记要求及药效残留试验要点

日期:07-06-2021

作者：允发化工（上海）有限公司 路长华 

巴西是全球最大的农化市场，其农化市场规模约100亿美元，占全球市场的20%。巴西农化市场对全球农药生产商和贸易商来说具有极大的吸引力。作为农药销售的敲门砖和通行证，许多农化公司投入了大量的人力、物力来进行产品登记。一般而言，化学农药登记分为原药登记和制剂登记。本文将着重对在巴西登记制剂产品所需要的资料，尤其在巴西登记新制剂产品所需要的药效资料和残留资料内容进行阐述，以期为农化公司在巴西登记制剂产品提供一些参考。

 

1  巴西农药登记法规体系

　　

在巴西，法案（Laws）通过各种法令（Decree）来管理，而法令必须规定相应独立的条例（Ordinances）。巴西农药联邦登记由3个部门负责，分别是卫生部（ANVISA）、环保部（IBAMA）和农业部（MAPA）。一般而言，原药只需要在巴西联邦层面进行登记，原药产品只需通过登记部门评审（对相同原药登记而言，又分为phase I，phase II以及phase III 3个阶段登记；如果在phase I第一阶段登记通过之后，那么就不会进入由ANVISA主导的毒理审批阶段，第一阶段审批后MAPA会直接发证）。而制剂在巴西联邦层面完成登记之后，还需要在计划销售的州进行登记，各州的登记流程、费用、资料要求会有区别，所需时间也不一样。

 

2  巴西制剂登记资料要求

　　

在巴西化学农药制剂登记中，一般将制剂分为两类，一类是PF（formulation product），这类特指新有效成分所对应的制剂产品；另一类是PF/PTE（formulation product/based on equivalent technical product），这类特指基于相同原药基础之上的制剂产品。对于大多数农化公司而言，一般在巴西提到制剂产品，都是指PF/PTE，即基于相同原药基础之上的制剂产品，包括相同制剂产品（me-too genericformulation product），或者差异化制剂产品（differentiated formulation product）。表1中简单介绍了传统化学农药制剂登记的资料要求。

 

表 1  巴西制剂登记的资料要求简表

资料性质	资料清单	PF（formulation product）	PF/PTE
通用信息部分	登记申请者及其证明文件；该制剂所对应的原药制造商和制剂加工商信息；登记目的、有效成分、应用分类、作用机制、产品信息和包装信息；制剂产品分析单COA（由制剂生产商出具）；产品灭活方式的详细描述（降低毒性或降低残留的方法）；产品成分，包括有效成分在内已经获得巴西登记或者已经提交巴西登记的证明；产品定性定量组成声明，指出每个成分的最高和最低含量变化和功能，附具每个助剂成分的MSDS	√	√
理化特性报告	理化特性报告	√	√
毒性报告	急性六项报告	√	√
遗传毒性报告	致突变报告、微核试验	√	√
毒性报告	重复剂量毒性试验（亚急性和慢性）；致畸性、致癌性、神经毒性和内分泌影响；生态毒性试验：进行水生和陆生生物（鱼、蚤、藻、鸟、蜜蜂、土壤微生物、蚯蚓）	除生态毒性报告外，根据实际情况而定	除生态毒性报告外，根据实际情况而定
药剂使用	使用作物和作用靶标等；使用禁忌和注意事项；安全间隔期（Pre-harvest interval）；再入间隔期（Rn-entry interval）；个人防护设备说明；解毒剂、治疗方法及其他医用信息；包装物和施药器材清洁净化步骤；包装物回收信息；标签和说明书样张等	√	√
药效、残留以及环境行为信息等	巴西当地田间药效试验报告；与其他农化产品相容性报告和信息；有效成分抗性发展等信息；残留试验报告，包括降解曲线以及最终残留；残留测定分析方法和灵敏度；植物、动物、水、土壤和空气中定量分析结果；生物累积性、持久性和迁移性信息；其他相关信息	√	√（部分产品可以豁免）

 

3  巴西PF/PTE制剂产品登记资料要求

　　

下面重点介绍PF/PTE制剂产品登记所需的资料，相信这对多数农化公司而言更具有实操意义。如果申请者打算申请的制剂产品和已经登记成功的制剂产品（reference formulated products）有效成分、含量、剂型、作物及靶标、施用方法、施用剂量都完全一样，那么一般称之为相同制剂产品。对于这种产品，一般可以减免药效和残留试验。但仍需要常规的理化、毒性、遗传毒理和环境毒理报告，而且审核机构会将申请者提交的毒性和环境毒性数据的毒性分级与参比制剂的毒性分级进行比对。一般而言，新申请产品的毒性分级系数不能高于参考制剂的毒性。

 

4  田间药效的要求

　　

如果申请者打算申请的是差异化的制剂产品，比如新混配、含量或者剂型不一致，或者标签中的作物及靶标或者施用剂量不一致，那么按照法规，申请者需要在巴西当地安排药效和残留试验。总体来说，巴西的田间药效资料部分是由农业部MAPA完成审核，而残留部分主要是由卫生部ANVISA完成审核。在巴西进行药效试验主要依据法规是巴西农业部MAPA于2009年颁布的IN SDA 36号文件、2011年的IN SDA 42号文件及2016年IN SDA的15号文件进行了修正补充。在以上法规中，MAPA分别对实验室的操作规范、药效试验的操作规范，以及药效报告格式和内容等方面进行了相应的规定。药效试验需要由巴西农业部MAPA许可的当地研究单位进行。另外，药效研究单位需要向主管机构提交月度报告，月度报告的格式和内容也需符合规定（便于主管机构实现对这些实验室的有效监管，以保证试验数据的真实可靠）。当然，对于在2010年2月27日之前已经完成的药效、残留试验，如果在试验开展之前获得了农业部的药效许可，那么该药效报告也可以用于登记目的。

 

药效试验的安排方面，需要注意以下几点：① 药效进行的地点需要安排在该作物有代表性的地区；② 病虫草害的发生压力要足够大，以判断供试农药的生物学有效性；③ 药效报告中需要带有该产品的RET证明（Registro Especial Temporário），该证明也是产品在获得巴西正式登记之前样品进入巴西进行试验所需要的文件；④ 药效报告中，需要包括一份关于药效推荐技术报告（technical report），在该技术报告中，应该至少包括推荐的作物和靶标以及推荐剂量、使用间隔期、安全间隔期、是否出现药害等方面；⑤ 对于新有效成分、新使用范围或者新混剂等产品，农业部要求进行三地一季的药效；⑥ 对于新剂型、新施用方式、新使用剂量等制剂产品，一般要求进行一地一季的药效试验；⑦ 在药效试验设计方面，除了要满足对小区面积、天气、隔离措施等常规要求外，对于杀虫剂和杀菌剂而言，巴西农业部要求在每个地点进行的药效试验要有6组处理，每个处理4个重复。6组处理包括供试样品的4个梯度浓度、对照药剂以及空白对照；⑧ 对于除草剂而言，巴西农业部要求药效试验要设7组处理，每个处理4个重复，7组处理包括供试样品的4个浓度、对照药剂以及2组空白对照（人工拔草和不拔草）。⑨ 从药效要求来看，巴西和全球多数登记体系相对规范的国家一样，能比较全面、科学地评估候选产品的生物有效性。比如中国《农药登记田间药效试验区域指南》也较明确地阐述了根据作物和靶标来选择药效试验地点，以及试验处理数量。

 

5  残留试验的要求

　　

残留试验数据是制定农药最大残留限量（MRL）的基本依据之一，其他2个基本依据是毒理学数据和膳食摄入数据。毒理学数据是进行危害认定和危害特征描述，膳食摄入数据是进行膳食暴露风险评估的依据。在巴西制剂登记中，残留试验数据由巴西卫生部ANVISA完成审核，该部门也负责制定各有效成分的最高残留限量和安全间隔期。巴西法规要求农药登记资料必须要包括安全间隔期，但是部分产品除外，如种子处理、定植前用药、苗前用药等产品。与已取得巴西农药登记的农药组成成分、含量、剂型、使用范围和使用方法完全相同的农药，免予残留试验。如果使用剂量跟参比制剂产品一致或者更低，那么也可以减免残留数据要求。需要注意的是，需要参比制剂产品的残留报告数据是依据RDC No.216的法规取得的，或者参比制剂产品的残留报告是在GLP的体系下完成的，否则需要补充残留试验报告。某些情况下，首家制剂产品若需要补充残留试验，可以和几家公司共同分摊获得残留数据的费用。巴西卫生部规定，残留试验必须在巴西境内完成，通常是与药效试验一起安排。残留试验要根据巴西卫生部ANVISA在2012年发布的RDC No.4决议进行。该决议文件阐述了对残留试验的要求，涉及残留试验准则，明确不同作物农药残留田间试验的点数和分布、残留分析样本的采样方法等问题。残留试验的安排需要注意以下方面：① 巴西卫生部ANVISA对每一个已经在巴西登记的有效成分建立了自己的MRL最大残留限量以及PHI安全间隔期。② 待测残留物应该包括有效成分本身、以及根据植物中农药代谢试验推荐或者已经确定的残留物（用于膳食摄入评估）。③ 残留降解试验应该至少包括3个采样时间点，并且选择的采样时间点需要包括该作物的PHI数据。④ 一般而言，用于残留试验的田间施用量应该是推荐的最大药效施用量。⑤ 如果推荐使用方法包括额外添加助剂，则要在试验时加助剂施药。⑥ 在田间样品采集方面，法规有详细的规定，比如在采集处理小区田间样品时，应同时采集对照小区样品。法规也专门规定了不同作物的采样部位、采样方法和采样量。比如在油料作物大豆中的残留试验，法规要求要收集不少于12个点的大豆，不能取边界的样品，必须手动或借助加热器将种子与豆荚分离；进行残留分析的样品要不少于1 kg；而且要求包括青豆（带荚）和成熟的籽粒样品。⑦ 所用的残留检测方法应该能够对确定的待测残留物进行定量检测，优先选择已发布施行的农药残留检测方法；残留试验报告需要包括方法验证过程。

 

6  结语

　　

就境外制剂登记而言，巴西是农药制剂登记要求相对较多的国家，其对制剂登记数据要求多，官方评审时间长。而对于登记数据的要求，巴西政府都有对应的法规条例进行说明。农化企业打算进入巴西市场，可以结合这些登记条例合理规划本企业的产品登记项目。本质上看，理化、毒理、药效、残留等资料评审都是从不同方面对候选农药进行评估的必要步骤。在登记项目正式实施之前，能够对打算登记的产品进行全方位的可行性分析，确定产品的登记策略，进行数据缺口分析，并确定产品的登记定位，并与实验室签订相应的数据生成计划，这些才是登记项目能够顺利进行的有力保障。