中间体衍生化法再结硕果：创制除草剂1604预计2023年上市

日期:06-23-2020

绿色农药创制是难啃的“硬骨头”

“民以食为天”。农业是国民经济的基础，粮食是基础中的基础。绿色农药在作物重大病虫草害防控、保障国家粮食安全生产中发挥着不可替代的作用。据联合国粮农组织统计，如果不使用农药，病虫草害造成的损失达30-40%，严重时可高达70%，甚至颗粒无收。然而绿色农药创制属原始创新，具有难度大、周期长（12年）、投资大（3亿美元）、成功率低（16万分之一）等特点。自1985年我国专利法实施后，创建绿色农药分子设计的新方法，加速创制具有自主知识产权、安全、高效的农药新品种，一直是我国重大科技攻关课题。2018年绿色农药创制更是被中国科协列入60个重大科技难题清单，成为制约我国科技领域发展的“硬骨头”之一。

之所以称为“硬骨头”，主要原因还要归于绿色农药创制成功率极低。据报道，1956年800个化合物就可以筛选出一个产品，1970年8000个化合物可以筛选出一个产品，1980年2万个化合物可以筛选出一个产品，尽管有计算机辅助设计的帮助，目前仍需要16万个化合物才能筛选出一个好产品。为什么绿色农药创制成功率仅有16万分之一？主要原因有三：第一，生态环境安全要求高；第二，病虫草害种类繁多且繁衍变异快，不仅易产生抗药性，且受体分子靶标很难确定；第三，研究过程中考虑亩用药成本而淘汰了大量不符合安全要求及性价比低的候选品种。

然而，为什么会有如此多不符合安全要求及性价比低的候选品种？这又要归结于新农药创制中研究和开发两个阶段脱节，研究阶段没有真正做到“以市场为导向、以用户为中心”去考虑毒性、成本等因素，而等到开发环节再考虑这些因素时，为时已晚。

因此，“以用户为中心”的理念和方法是提升好产品创制成功率的根本。那么，什么样的产品才是市场需要的“好”产品呢？行业长期发展经验告诉我们，好产品必须满足5个条件：效果好、成本低、安全、专利权稳定、市场潜力大。其中，前3个条件面向市场用户，后2个条件面向农药研发和生产企业，也就是说，只有用户和生产商都满意的产品，才是好产品。

中化集团资深高级专家（T5）、央企楷模 刘长令

中间体衍生化法破解难题

通过20多年研究实践，针对满足“效果好、成本低、安全、专利权稳定、市场潜力大”特点的好产品研发成功率低这一世界性难题，我们创建了“中间体衍生化法”。 

中间体衍生化法与现有所有创新方法不同之处在于，在研究之初，也就是在分子设计时同步考虑开发。其具体做法为：首先综合考虑成本与安全性，选用便宜易得、安全环保的原料（中间体），设计现有专利保护范围之外的、化学结构新颖的新农药分子或新化合物，同时考虑压低制造成本，利用易于工业化的常规化学反应，合成新化合物；然后通过生物活性筛选、安全性评价等环节，对合成的新化合物按照用户及市场需要的靶标进行筛选，发现新的先导化合物；最后经多轮DSTA（即“设计-合成-测试-分析”）优化研究，兼顾专利授权对创造性和实用性的要求，进而筛选出安全性好、活性高的化合物。

此方法将获得优良候选品种的创制成功率从之前的16万分之一提高至万分之一以上，同时也大大降低了研究费用。我们研发团队从3万个化合物中，选出10多个获多国发明专利的候选农药品种，其中3个已产业化，其它也很快突破开发阶段进入市场，而从成本角度来看，创制过程的研究投入仅为国外公司投入量的百分之八。“创制成功率提升了16倍”这一事实获得了国内外同行的高度认可，同时也是对我和团队成员们几十年付出的最好回馈。

中间体衍生化法让更多绿色农药产品可以在全球农业舞台上绽放光彩。采用此法发明的除草剂1604解决了通常需要3种不同除草剂才可以解决的难题，填补了国际空白，预计2023年上市。先正达评估该除草剂上市3年销售额即可达到3.5亿美元，有潜力成为一枚行业公认的“重磅炸弹”。采用此法发明的1602药剂急性毒性比食盐的毒性还低，在防治病害效果相同的前提下，其用量仅是目前市场上同病害防治药剂用量的三分之一到十分之一，效果更好、更安全，性价比优势非常显著，攻克了半个多世纪嘧啶胺类杀菌剂高毒性这一国际性难题。美国杜邦公司评价其是目前世界上最好的防治白粉病药剂，应用前景广阔，预计2024年上市。

“以用户为中心”践行“科学至上”

在我们“科学至上”的文化体系中，“为客户、股东、员工创造最大价值”是我们的使命之一，“客户导向”是行为层的重要属性之一，这无不体现出“以用户为中心”对我们的重要意义，也指引我和团队探索出一系列的科学方法，进而创造出改变世界、改变农业的产品。

“以市场为导向、以用户为中心”进行绿色农药的研发，不仅仅是为了满足用户的需要，也是为了研发和生产企业的可持续发展; 不仅仅提高了农作物的收成与质量，也提升了食品的安全性，让人类身体更健康，让生态环境更优美。这个最朴素的理念让“科学至上”价值观长出手脚、扎根大地，也让科学之树产出累累硕果。科技能够创造美好农业，科学的方法能够育出领先科技，“以用户为中心”的理念能够为寻找科学方法指明正确的方向，这条隐形的线贯穿科技发展始终，更将引领人类走向一次又一次的辉煌。