氟醚菌酰胺的创制与开发

 

氟醚菌酰胺是山东中农联合生物科技股份有限公司自主研发创制的一种新型含氟苯甲酰胺类杀菌剂，作用于真菌线粒体的呼吸链，抑制琥珀酸脱氢酶的活性，是一种高效、广谱杀菌剂。近年来开发的SDHI类杀菌剂具有结构新颖、高活性和杀菌谱广的特点，并具有提高作物品质和产量的作用，从而造就了其良好的市场表现，该类产品的销售额在近几年呈现快速上升态势。迄今，琥珀酸脱氢酶抑制剂类（SDHI类）杀菌剂进入市场或正在开发的品种已有近二十个。

 

中农联合在创制研发初期，选择氟吡菌胺作为先导化合物，根据刘长令先生的“中间体衍生化法”对其结构修饰，进行一系列构效关系研究，最终得到了目标化合物--氟醚菌酰胺，相对于杀菌谱较窄的氟吡菌胺，氟醚菌酰胺对于葡萄霜霉病、辣椒疫霉、马铃薯晚疫病、水稻纹枯病、棉花立枯病等多种真菌性病害都具有较高防效，是一种新型广谱杀菌剂。该产品是笔者公司第一个商品化的新化合物，2012年获得农药标准化委员会中文通用名的批准，2017年其英文通用名-Fluopimomide，通过国际标准化委员会的审查。氟醚菌酰胺于2012年获得国家发明专利授权（《四氟苯氧基烟碱胺类化合物、其制备方法及用作杀菌的用途》），之后在应用开发过程中，又相继取得了六项发明专利授权。

 

原药及相关制剂于2017年获得了农药部颁发的正式登记证，分别为98%氟醚菌酰胺原药（PD20170010）、50%氟醚菌酰胺水分散粒剂（防治黄瓜霜霉病，PD20170009）、40%氟醚•己唑醇悬浮剂（防治水稻纹枯病，PD20170008）、40%氟醚•烯酰悬浮剂（防治马铃薯晚疫病，PD20172273）。“氟醚菌酰胺的创制与应用”是笔者公司承担的科技部国家“十二•五”科技支撑项目之一，并于2016年顺利通过验收，2017年又成功争取了国家“十三 • 五”科技支撑项目的支持。

 

2011年，经过优化并最终确定了氟醚菌酰胺的合成工艺路线，具体如下：以五氟苯甲酸为起始原料，首先与甲醇钠在甲醇中回流反应生成4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酸，该步骤反应收率在95%以上，产物4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酸的纯度达到99%以上。然后4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酸在二氯乙烷中与氯化亚砜回流反应，脱除溶剂后，得到4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氯，该步骤反应收率达到97%，纯度99%以上。最后4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氯在二氯乙烷溶剂中，在三乙胺作缚酸剂条件下，与2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应生成产品氟醚菌酰胺，反应收率在88%以上，产品纯度达到98%。

 

反应如下：

 

氟醚菌酰胺化学名称为：N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲基)-2,3,5,6-四氟-4-甲氧基苯甲酰胺，CAS 号：1309859-39-9。

 

氟醚菌酰胺为类白色粉末，无刺激性气味，熔点：115～118℃，蒸汽压：2.3×10-6Pa (25℃)，堆密度：0.801g/mL，溶解度：水中4.53×10-3g/L(20℃，pH ≈ 6.5)。

 

在毒理学试验中，根据氟醚菌酰胺大鼠急性毒性各项数据和结果，毒性级别为低毒；致突变的各项试验中，Ames试验、体内哺乳动物骨髓嗜多染红细胞微核试验、精母细胞染色体畸变试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验，结果均为阴性；无繁殖毒性、无致畸作用、无致癌性。

 

对环境友好，在对各类环境生物影响试验中，氟醚菌酰胺除了对藻、蚤、两栖类动物的毒性级别为中等毒，对其他生物如蜜蜂、鸟、鱼、蚕、蚯蚓等生物的毒性级别均为低毒，对生产者、田间劳动者的接触毒性低。

 

在食品安全方面，氟醚菌酰胺在防治黄瓜、水稻、马铃薯等病害后，对其果实、植株等进行了残留检测，残留量均低于同类产品的MRL值，属低残留较安全的杀菌剂。

 

图1  氟醚菌酰胺产品药效对比
 

在开展氟醚菌酰胺原药各项研究的同时，结合毒理研究结果和市场调研信息，公司制定了50%氟醚菌酰胺水分散粒剂（防治黄瓜霜霉病），该产品采用目前先进的干悬浮剂工艺，生产过程实现了连续化、自动控制，粒径超细，不会因颗粒较大会形成作物表面的局部高浓度而造成药害现象。辅以良好的粘附展着剂等助剂，使药液能均匀附着在作物表面，形成致密的保护膜，其分散性、润湿性、崩解性能更好、粘附性能强，耐雨水冲刷，比一般的水分散粒剂的持效期要长。50%醚菌酰胺水分散粒剂有效成分用药量30～67.5克/公顷（制剂4～9克/亩），在黄瓜霜霉病发病初期兑水喷雾，防治高达90%。与687.5克/升氟菌•霜霉威悬浮剂（银法利）相比，效果相当；与50%烯酰吗啉可湿性粉剂、100克/升氰霜唑悬浮剂相比，防效远高于这两个对照产品，并具有较长的持效期。

 

40%氟醚菌酰胺•己唑醇悬浮剂（防治水稻纹枯病）、40%氟醚•烯酰悬浮剂（防治马铃薯晚疫病），正在进行登记相关实验，我们在南方、东北的水稻主产区以及内蒙、甘肃、山东等马铃薯主产区做了大量田间药效试验。试验表明，40%氟醚菌酰胺• 己唑醇悬浮剂有效成分用药量60～90克/公顷（制剂1～15克/亩），于水稻纹枯病发病初期施用，防治高达93%，与对照药剂75%肟菌•戊唑醇水分散粒剂相比效果相当，持效期长，对水稻安全；40%氟醚•烯酰悬浮剂有效成分用量210-240克/公顷（制剂35-40克/亩），于马铃薯晚疫病发病初期施用，防效在85%以上，药效高于250克/升嘧菌酯悬浮剂，与687.5克/升氟菌•霜霉威悬浮剂相比，防效相当。

 

 

随着国家经济的发展和人们改善生活的需求，我国的种植业结构发生了巨大的变化。种植环境的变化相应带来了有害生物种群的变化，例如在设施农业蔬菜栽培中霜霉病、灰霉病、叶霉病、白粉病等成为设施农业蔬菜栽培中常发性病害；镰刀菌引起的枯萎病在全国普遍发生，危害日趋严重，对设施农业的造成了巨大的影响。设施农业的快速发展使植物病害的发生和发展趋势产生了新的变化，解决“连作障碍”，杀菌剂是一个非常重要的环节。中农联合在开展防治设施农业蔬菜的主要病害的研究中，制定了以烟剂为主要剂型的研究方向。氟醚菌酰胺杀菌谱广，分解温度较高，熔点和蒸气压等方面的特性都符合烟剂对有效成分的要求，目前已在剂型加工和生测效果中都取得了一定的研究成果。

 

微囊悬浮剂是一种新型剂型，近几年由于环境保护、溶剂限量等因素，国内外农化企业对该剂型普遍开始重视，陆续有产品登记和销售。微囊悬浮剂对工艺要求很高在得到理化性能稳定的乳液的同时需要对活性成分实现有效包覆。我公司以微通道反应器为开发工具，探索微囊悬浮剂的连续化生产工艺，进一步提升精细化操作水平及生产效率。针对氟醚菌酰胺的新复配产品，以微囊悬浮-悬浮剂为基础，集合了原位聚合法与界面聚合法各自的优点，针对不同产品开发不同工艺，实现了剪切成囊的制备方法，降低了聚合的反应温度、缩短了反应时间简化了整体工艺的复杂度，缩短整体加工时间2～3小时以水代替常规高聚物壁材单体参与反应，使整体工艺更加经济、环保。

 

“九五”以来，国家科技计划持续支持了农药新品种创制，取得了一批引领行业发展和创新能力提升的新品种，对我国农药工业的持续发展影响重大，意义深远。公司在新化合物创制和商品化的应用方面还有很长的路要走为更好地服务于植物病、虫害的防治，我们会不断加大新化合物的创制投入力度，加强新农药的复配研究工作，以期促进农业生产的稳定发展与粮食安全的有效保障。