作者：柏亚罗 《农药快讯》《现代农药》
王廷廷 国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心
丙硫菌唑（prothioconazole）是由拜耳作物科学公司开发的三唑硫酮类杀菌剂，几乎对麦类所有病害都有很好的防效。丙硫菌唑在中国的化合物专利（CN1058712C、CN1060473C）已于2015年11月7日到期，但其晶形专利（CN1681390B）仍在保护期内，希望国内企业在开发丙硫菌唑产品时注意规避。
60余个国家上市,全球第二大杀菌剂
虽然丙硫菌唑因健康风险在中国的登记仍悬而未决，但全球来看，它已在60多个国家登记和销售。
2004年，丙硫菌唑上市；2016年，其全球销售额为7.90亿美元；在2006—2016年的10年间，丙硫菌唑的复合年增长率为16.4%。2016年，在全球杀菌剂排行榜中，丙硫菌唑高居第2位，次于嘧菌酯（12.70亿美元），成功超越了吡唑醚菌酯（7.65亿美元）。
晶形Ⅰ和晶形Ⅱ,产品性能大相径庭
根据丙硫菌唑的化合物专利（WO9616048），在N-甲基-吡咯烷酮存在下，在约200℃，使2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇（简称“中间体1”）与硫反应制得丙硫菌唑；或在己烷存在下，使中间体1首先与正丁基锂反应，然后在四氢呋喃存在下与硫反应，可以制得丙硫菌唑。
研究发现，丙硫菌唑有两种结晶形式，分别称为：晶形Ⅰ和晶形Ⅱ，或Ⅰ型和Ⅱ型。关于这两种结晶形式最早公开于US5789430和美国专利公布号No.2006/0106080中。其中，晶形Ⅰ在室温下呈亚稳态，晶形Ⅱ在室温下是热力学稳定的。
不同晶形的丙硫菌唑除外观和硬度不同外，其稳定性、溶解性、吸湿性、熔点、颗粒密度和流动性等也不相同，从而使加工产品的质量和药效也不相同。研究发现，丙硫菌唑晶形Ⅱ特别适用于防治许多真菌和细菌病害。
与相应的热力学稳定晶形相比，亚稳态晶形会对活性化合物或其制剂的制备方法及其在运输或存储过程中的稳定性产生不利影响。据报道，当使用热力学亚稳态晶形时，在制备或存储过程中，可能会部分或全部转化成另一种多晶型。这会导致不希望的晶体生长（再结晶）、生物可利用率改变、结块或附聚，这种转化是自发的或在较长时间内发生，且不可预测。
此外，丙硫菌唑的亚稳态晶形Ⅰ具有不利于实际应用的物化性质。而晶形Ⅱ是热力学稳定的，其制备或存储，无论是纯化合物还是制剂，尤其是悬浮浓缩液，都不产生任何问题。
丙硫菌唑晶形Ⅱ非常适用于制备制剂，即使在制备制剂后活性化合物不再以晶形存在，但仍存在于溶液中。尤其是，在各种情况下，晶形Ⅱ被定量转化为所需制剂，有效降低了由于凝结和/或沉积导致的剂量不准。
晶形Ⅱ专利,2023年7月9日到期
2003年7月10日，拜尔农作物科学股份公司（即“拜耳作物科学公司”）在中国申请了“2-[-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的晶形Ⅱ”的专利，2010年5月26日获得授权，授权公告号为CN1681390B，此专利将于2023年7月9日到期。此发明涉及图1化合物（即丙硫菌唑）的晶形Ⅱ、其制备方法及其用于防治不需要的微生物的用途。
图1 丙硫菌唑的结构式
丙硫菌唑晶形Ⅰ和晶形Ⅱ可用明显不同的熔点表征，也可用各自的拉曼光谱和颗粒密度等来表征。丙硫菌唑晶形Ⅱ的特征在于：在特定波数（cm-1）处具有拉曼光谱中的峰最大值，具有特定的键长和键角，其单胞具有特定的晶胞参数，熔点为138.3℃，颗粒密度为1.471 mg/m3。
根据CN1681390B专利，制备丙硫菌唑晶形Ⅱ的方法是：将该物质的晶形Ⅰ悬浮或溶解在选自水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、2-丁酮和乙酸乙酯的稀释剂中，然后在0～90℃进行搅拌。
这些优选稀释剂（即溶剂）可以单独使用，或混合使用。实施该方法的温度为0～90℃，优选0～80℃，特别优选50～80℃。此方法一般在常压下进行，也可加压进行。
较高的温度、完全溶解丙硫菌唑晶形Ⅰ的溶剂、加入晶形Ⅱ晶种等，有利于晶形Ⅰ向晶形Ⅱ的转化。
“丙硫菌唑的结晶变体”专利也在保护中
2009年6月17日，马克特辛姆化学工厂有限公司（即“马克西姆”，现在的“安道麦”）申请了“丙硫菌唑的结晶变体”的专利，2015年2月4日获得授权，授权公告号为CN102083802B，该专利将于2029年6月16日到期。此发明公开了丙硫菌唑的结晶DMSO溶剂合物以及无定形丙硫菌唑；还公开了制备这些固体形式的方法，包含它们的杀微生物组合物及其用途。
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