近年上市含卤农药详析-世界农化网

作者：上海市农药研究所叶萱

农药化合物被卤原子或含卤取代基取代是提高其活性，对环境、使用者的安全性和经济可行性的重要手段。农药活性成分的代谢一般受其取代方式、土壤中稳定性和/或水中稳定性的影响。今天，化合物合成所需的许多材料都能够以工业规模生产，特别是有机氟化学产品或与其他技术的组合产品。

在过去 35年中，在农业化学领域，含卤活性成分在现代创新农药的开发中占有重要地位。卤原子和/或含卤取代基的重要性可归咎于众所周知的位阻效应（例如碳-卤键长）、电子效应（例如卤和卤代基团的负电性）、碳-卤键的极性（例如偶极矩，活性成分-受体间的相互作用）和pKa影响（例如H键，和靶标的相互作用）。此外，卤能改进化合物的代谢、氧化和热稳定性（碳-卤键能量，因吸电子而代谢稳定，卤代基团），影响其物化性质如分子的亲脂性增加（例如吸收和运输的主要参数发生变化）。再者，已有文献介绍了卤原子对生物学特性的影响，例如在有生物活性的农化化合物分子中引入稳定的卤后其生物活性发生了改变。

最近，有人提出医药化学中，从最初的发现到上市都有卤代化合物，市场上一半主要产品为卤代化合物。

在农业化学，在过去6年，含有氟原子的商业化农药数量显著增加（图1，约52%），包括芳基或杂环芳基团上的三氟甲基（F₃C）、二氟甲基（F₂HC）或二氟甲氧基（F₂HC－O）以及二氯亚甲基[Cl₂C=]、二氟亚乙基[F₂HC－H₂C]或二氟甲磺酰基[F₂HC－SO₂]。约26%的新商业化产品含有“混合”卤原子，例如含有2 种或2种以上卤原子。然而，与以前相比，目前新农药产品没有含碘化合物。碘需要某种特定形式的激活来引入活性成分中。尽管已取得进步，但碘取代主要中间体的合成费用仍然高。

图1 一半以上的商业化农药（2010－2016）为氟化产品，约1/4的商业化农药为氯/氟取代物

对于最近开发的含卤农药，已确定有2 个目前仍未知的作用机制（MoA）（杀菌剂/杀线虫剂），3个新颖类别的MoA（已知作用机制类别的新的亚类）（杀虫剂/杀螨剂）。

在过去6年（2010－2016），对现代作物保护农药的新活性成分（总共为24个商业产品）进行的调查表明，除了仅有的非卤化杀线虫剂imicyafos，所有其他上市的产品（约96%）都是卤取代物（8个除草剂，8个杀菌剂，4个杀虫剂/杀螨剂和3个线虫剂）。这些新卤代农化产品其苯基或杂环部分上约35%为三氟甲基取代基，大约22%为二氟甲基，约4%为二氟甲氧取代基。卤代商业产品数量极大（Br＜＜Cl＜＜F）的增加表明现代农化产品卤化的重要性。工业规模批量生产特别重要的用于这些最新农药合成的氟取代材料的技术已取得显著的进步，例如用于合成杀菌剂的3-（二氟甲基）-和3-（三氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，用于合成杀虫剂或杀线虫剂的3-溴-1-（3-氯-2-吡啶）-1H-吡唑-5-羧酸、2,2-二氟乙胺或三氟甲基取代的吡啶基团以及合成杀螨剂的取代的4-七氟-异丙苯胺。

在现代农药设计中大量应用卤原子和/或含卤取代基的基本理论是什么？

对过去6年在全球作物保护市场上市的含卤农药进行了分析，选择了一些代表性产品来详细说明卤原子或特定含卤取代对当代农业化学的贡献。

分析

表1－4 概述了2010年以来上市的不同类别的新除草剂、杀菌剂、杀虫剂、杀螨剂和杀线虫剂。这是对每种不同含卤农药产品进行分析的基础（图1和图2）。

图2 商业化的不同类别卤化农化产品占比（2010-2016）

除草剂

最近开发的除草剂平均含有2.5个卤原子（表1）。其含卤率，即分子中卤原子的数量与所有原子总量的比值（不包括氢）为0.103。其生化靶标或作用机制在20多年前已知晓，将在以下4个部分进行讨论。含氟除草剂是主要类别（50%），同时含有氟和氯和含氯产品各占25%（图2A）。

1. 纤维素生物合成抑制剂

茚嗪氟草胺（Indaziflam）是植物体内纤维素生物合成抑制剂（CBIs）alkylazine类新成员（图3）。（1R,2S）- 2,3-二氢-2,6-二甲基-1H-茚-1-胺（2,3-二氢化茚基）构型被证实是除草活性最高的结构。其作用机制从抑制光合系统Ⅱ转为抑制纤维素生物合成，对光合电子转移仅有轻微影响。6-位上为烷基或环烷基团的2,4-二胺-1,3,5-三嗪以及卤原子（Br, Cl＜F）对高除草活性非常重要。此致使在乙基侧链1-位引入了手性中心。在合成全部非对映异构体（8个）后，发现（1R,2S）-2,3-二氢-2,6-二甲基-1H-茚-1-胺（2,3-二氢化茚基）与6-（R）-1-氟-乙基取代的2,4-二胺-1,3,5-三嗪合在一起为活性最好的化合物，是茚嗪氟草胺的主要非对应异构体（图3）。

茚嗪氟草胺是管理抗作用于EPSPS、AHAS/ALS或光合系统Ⅱ的除草剂的杂草的有效工具。到目前为止，没有发现其具有交互抗性。

2. 超长链脂肪酸合成抑制剂

植物超长链脂肪酸（VLCFA）的合成会被pyroxasulfone抑制，例如此物质会导致培养水稻细胞中脂肪酸前体的增加。Pyroxasulfone（图4）含有5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑基团，其物理化学特性得到了改进，如水溶性（20 ℃为3.48 mg/L）。

此产品已登记用于玉米、大豆、棉花和小麦，在低剂量对一年生禾本科杂草就有活性，此剂量低于水溶性高的异丙甲草胺（25 ℃480 mg/L），对数种一年生阔叶杂草也有很好防效。与异丙甲草胺相比（DT₅₀为39~63 d），氟化的pyroxasulfone在土壤中的DT₅₀为47~134 d。

3. 生长素除草剂

氯丙嘧啶酸（amino cyclopyrachlor）是生长素除草剂，是邻氨基苯甲酰胺杀虫剂研究项目中苯基被杂环如嘧啶取代所得衍生物。此取代增加了化合物在植物体内的移动性。

嘧啶系统的5-位氯被取代，如被溴，活性显著下降。氯丙嘧啶酸低剂量下对大部分阔叶杂草和灌木丛有较高的活性。其能被植物根和嫩芽吸收，对一些单子叶杂草如柔枝莠竹（Microstegium vimineum）和白茅（Imperata cylindrica）有高的防效。其作用于生长素受体，具有独特的作用机制。此物质在水中光降解速度快（土壤中降解时间：DT₅₀=0.3 d）。

除草剂前体氟氯吡啶酯（halauxifen-methyl）在植物体内发生酶促羧酸甲酯裂解产生吡啶类生长素，此物质产生相似于天然植物激素吲哚-3-乙酸（IAA）诱导的生理表型效应。吡啶羧酸基使化合物在土壤中的半衰期显著减少为10~30 d，对韧皮部运输和与靶标相互作用都很重要。吡啶部分3-位的氯原子对其除草活性重要；3-位为氟或溴等其他卤原子时化合物活性较差，脱卤类似物的活性也较差（3–H＜3–F，3-Br＜3-Cl）。

表1 在2010-2016年上市的卤化除草剂

4. 乙酰羟酸合成酶/乙酰乳酸合成酶抑制剂

支链氨基酸生物合成途径的第一步是在乙酰羟酸合成酶（AHAS）催化下进行的，也被称为乙酰乳酸合成酶（ALS）。

目前用于水稻田防除抗磺酰脲类除草剂杂草的大多数一次性除草剂为磺酰脲类和3~4种其他类型的除草剂混用。然而，根据日本农业、林业和渔业部（MAFF）的指导方针，要获批为“特种栽培稻”，水稻田中所使用的除草剂种类数和肥料的量必须要减半。为了减少所使用除草剂种类数，需要开发稻田用广谱的新产品。

图3 氟化alkylazine类除草剂的化学结构

图4 VLCFA合成抑制剂pyroxasulfone的化学结构

图5 生长素类除草剂氯丙嘧啶酸和氟氯吡啶酯的化学结构

磺酰苯胺pyrimisulfan（图6）含有1个二氟-甲基磺酰基团，有广谱活性，对禾本科Exserohilum orzicola、莎草和阔叶杂草有芽前除草活性，对移栽和水直播水稻有选择性。低剂量（有效成分50~75 g/hm²）对日本水稻田中重要杂草有杰出的活性。

图6 AHAS/ALS除草剂pyrimisulfan和metazosulfuron

水稻田除草剂metazosulfuron（图6）含有3-氯-1-甲基-1H-吡唑基团，能防除移栽水稻田中一年生杂草（例如稗草、狼把草、丁香寥、鸭舌草等）和多年生杂草（如水莎草、野慈姑、野荸荠、萤蔺等）。

5. 开发的含卤除草剂候选物

含卤除草剂的开发将继续，以PPO抑制剂和生长素作用物质为例说明（图7）。

1 个新PPO 抑制剂三嗪酮除草剂trifludimoxazin（图7）正在开发中，其含有新颖的偕二氟噁嗪环系。

甲基florpyrauxifen（R=CH3，图7）的5-氟类似物有广谱、高的除草活性，对水稻选择性高。吡啶环5-氟被氢或其他卤原子取代后，17.5 g/hm²剂量对双子叶杂草的除草活性下降了（5-Br＜5-Cl＜5-H＜5-F）。

图7 开发的含卤候选物：PPO抑制剂trifludimoxazin和生长素类除草剂florpyrauxifen（R=CH2-Ph）

杀菌剂

表2列出了最近开发的含卤杀菌剂的FRAC作用机制（MOA）类别。开发的8个杀菌剂约含有3 个卤原子；其含卤率为0.116。这些物质主要影响呼吸链的琥珀酸脱氢酶的生化靶点（复合体Ⅱ）。3,4-二氯-异噻唑-5-甲酰胺异噻菌胺用于水稻后能诱导其产生系统性防御能力。另2个对稻瘟病有活性的产品，1个为复合体Ⅲ（细胞色素bc1，结合位点未知；建议）抑制剂tebufloquin，另一个为作用于白粉病菌未知生化靶标位点（表2）的flutianil。含氟杀菌剂为主要类别（75%），同时含氟和氯的杀菌剂和含氯产品各占12.5%（图2B）。

1. 杀菌琥珀酸脱氢酶抑制剂

琥珀酸脱氢酶（SDH）抑制剂是40年前创新开发的杀菌剂，在20世纪70年代作为作用窄谱的种子处理剂，在20世纪90年代衍生为广谱的重量级杀菌剂，目前其全球市场为27亿美元，且还在增加。在首批氟化吡唑-4-甲酰胺（FRAC MoA类别为G2）产品如联苯吡菌胺（bixafen）和氟唑菌苯胺（penflufen）上市后，最近在能够工业化经济可行地合成3-二氟甲基-和3-三氟甲基-吡唑-4-基羧酸中间体的基础上（表5），此结构类型的5个琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHIs）氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、吡唑萘菌胺（isopyrazam）、氟唑环菌胺（sedaxane）、苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr）和吡噻菌胺（penthiopyrad）已引入。

批量生产重要的氟化中间体如二氟乙酰氟和相对应的氯化物、二氟乙酸酯和酰胺，以及解决以闭环反应合成 3-二氟甲基取代的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸中的区域选择性问题方面取得很大进步。也许，新SDHIs数量的增加与独特的3-二氟甲基取代的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的生产费用的降低有关。

表2 2010－2016 年上市的含卤杀菌剂和寄主防御诱导剂

3-三氟甲基取代的1-甲基-1H-吡唑甲酰胺吡噻菌胺（图8），主要为触杀，只有局部内吸活性（pH 7时 logPow=4.62），对叶部和主要土传病原菌如白粉病（Sclerotinia sclerotiorum）、褐斑病（Rhizoctonia solani）和白绢病（Sclerotium rolfsii），也对其他病害有活性。

氟唑菌酰胺（表5，pH 4 时logP_ow=3.09）是广谱甲酰胺杀菌剂，可用于多种作物，可进行种子处理。

图8 SDH 抑制剂杀菌剂吡噻菌胺的化学结构

用于种子处理的广谱甲酰胺氟唑环菌胺（表5）能够防治多种作物的种传和土传真菌如Monographellanivalis、Typhula incarnate和Rhizoctonia spp.。由于优异的物理-化学特性（25℃，logP_ow=3.3；水溶解性14 mg/L）而具有的高活性会受3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基-甲酰胺基团的影响。

吡唑萘菌胺（表5，顺式和反式异构体的混合物，logP_ow=4.1 vs.4.4；25℃水溶解度=1.05 vs.0.55 mg/L）是开发用于防治香蕉生产中斐济球腔菌（Mycosphaerella fijiensis）引起的叶斑病的甲酰胺杀菌剂。与叶用吡唑萘菌胺相比，第二代苯并降冰片烯甲酰胺苯并烯氟菌唑（表5）9位含有二氯亚甲基[=CCl2]－，故具有高的广谱杀菌活性，对所有危害谷物的病原菌，包括叶斑病菌（Zymoseptoria tritici）有活性，对大豆锈病（Phakopsora pachyrhizi）有优异的活性。

2. 开发的含卤杀菌剂候选物

在以后几年中，对含卤杀菌剂的开发将继续，以下以不同作用机制的化合物为例说明（图9）。

氟化的甲酰胺pyraziflumid以生物电子等排的六元3-（三氟甲基）-2-吡嗪甲酰胺替代五元1-甲基-1H-吡唑甲酰胺，同时具有3′,4′-二氟[1,1′-联苯]-胺片段。氟化的联苯胺结构与已用于合成SDHIs 联苯吡菌胺和氟唑菌酰胺的中间体密切相关。因此，建立了生产这3个不同氟化联苯胺的方法，且生产量大（年产量以t 计）。新颖、高效的稻瘟病杀菌剂tolprocarb（2,2,2-

三氟乙基-N-[（1S）-2-甲基-1-[（4-甲基苯甲酰）氨基]甲基]氨基丙酸酯）的作用机制好像与传统的黑色素生物合成抑制剂（c MBIs）的不同。Tolprocarb抑制离体聚酮合酶（PKS）的活性，此酶调节黑色素生物合成中的聚酮化合物的合成和戊酮的环化。

图9 开发的含卤杀菌剂候选物：SDHI pyraziflumid、纤维素生物合成抑制剂tolprocarb和氧固醇结合蛋白抑制剂oxathiapiprolin

Oxathiapiprolin（图9）是卤化哌啶噻唑杀菌剂的第一个成员，为5-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑和2,6-二氟苯基团结构，前者对化合物在韧皮部的移动很重要。此产品对卵菌纲病原菌引起的植物病害高效。已确定氧固醇结合蛋白为oxathiapiprolin的作用靶标，这是一种新颖的杀菌剂作用机制。已有产品有效防治葡萄、马铃薯和蔬菜的致病疫霉菌（Phtophthora infestans）和霜霉病菌（Plasmopara viticola）的剂量为有效成分100 g/hm²或更大，而oxathiapiprolin只需要有效成分12~30 g/hm2就能达到相同防效。内吸性杀菌剂具有优异的⑴预防活性，能抑制游动孢子释放，阻断游动孢子和孢子囊萌发；⑵治疗活性，能阻碍菌丝在寄主植物体内生长；⑶病菌侵染后的治疗活性，阻碍菌丝的生长，抑制病菌的进一步的扩展。此外，oxathiapiprolin作为抗产孢剂，抑制孢子的产生和发育。

杀虫剂

表3以IRAC作用机制分类方式列出了最近开发的含卤杀虫剂。最近上市的3个杀虫剂约含有2~3个卤原子（含卤率0.131），作用于昆虫的神经和肌肉系统如烟碱乙酰胆碱受体（nACh R）和鱼尼汀受体。作用于神经-肌肉的杀虫剂如新烟碱和双酰胺分别约占2014年杀虫剂市场总量（总值170亿美元）的27%和8%。含氟杀虫剂/杀螨剂是主要类别（50%），含氯和氟的杀虫剂、含溴和氯的杀虫剂各占25%（图2C）。

表3 2010－2016 年上市的含卤杀虫剂和杀螨剂

1. 烟碱乙酰胆碱受体竞争性调节剂

在过去几十年不同文章和书已广泛地介绍了自1991年新烟碱杀虫剂吡虫啉上市后氯代杂芳基团如6-氯-吡啶-3-基甲基和2-氯-1,3-噻唑-5-基甲基残基（例如噻虫胺、噻虫嗪）对烟碱乙酰胆碱受体竞争性调节剂的重要性。

三氟甲基取代和非对映异构体氟啶虫胺腈（表6）以新颖亚砜亚胺类别（IRAC作用机制4C亚类）的首个含氟烟碱乙酰胆碱受体竞争性调节剂上市。

汁液取食杀虫剂氟啶虫胺腈分析吡啶部分的构-效关系表明6-三氟甲基被非卤化基团取代对桃蚜的活性下降很多（OCH₃＜COOCH₃＜CN＜CH₃﹚。此外，氟啶虫胺腈的6-三氟甲基被不同卤原子取代对桃蚜的活性也降低（F＜Br＜I＜Cl＜CF3﹚。这与6-氯-吡啶-3-基甲基取代的新烟碱（例如NTN32692,吡虫啉的硝基亚甲基类似物）对稻黑尾叶蝉的构-效关系形成对比，即6-位为卤时化合物活性最高，而为三氟甲基时活性降低为原来的2/5。

表4 2010－2016 年上市的含卤杀线虫剂

表5 用3-二氟甲基取代的1-甲基-1H-吡唑-羧酸制备SDHI杀菌剂的氟化的3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基-甲酰胺结构

开发能克服活体代谢抗性问题的新的烟碱乙酰胆碱受体激动剂的研究仍在继续，例如防治抗性烟粉虱的新颖丁烯羟酸内酯类。抗新烟碱杀虫剂的烟粉虱（Q vs. B生物型）对已有新烟碱杀虫剂和吡蚜酮有交互抗性，这是由于烟粉虱体内细胞色素P450单氧化酶CYP6CM1解毒酶过度表达，导致吡虫啉（N-硝基-咪唑烷环的4-和5-位）和吡蚜酮羟基化（图10）。

第二个含氟和氯的烟碱乙酰胆碱受体竞争性调节剂，即丁烯羟酸内酯类flupyradifurone在2014年上市，其对抗新烟碱杀虫剂的烟粉虱种群有优异的防效。对底物吡虫啉和flupyradifurone与烟粉虱体内CYP6CM1的Q变种，即酶CYP6CM1vQ1的催化位点（对接点）进行对接模拟研究，发现 flupyradifurone缺乏CYP6CM1介导的代谢。

表 6 氟啶虫胺腈和衍生物对桃蚜的杀虫活性

与IRAC 4A类作用机制的典型新烟碱杀虫剂吡虫啉相比，发现丁烯羟酸内酯药效团和 flupyradifurone的独特的N-2,2-二氟甲基残基（图10）使其杀虫活性增加，且不被CYP6CM1氧化代谢。

图10 吡虫啉和flupyradifurone与烟粉虱CYP6CM1v Q1的催化位点（即CYP6CM1 Q变种）的分子对接模拟：在氨基酸环境中吡虫啉和flupyradifurone的典型形态

此外，flupyradifurone安全性高，对蜜蜂和大黄蜂（bumblebee）相容性好，可广泛应用，可在植物开花期施药。Flupyradifurone对许多抗其他化学类别杀虫剂的刺吸式害虫有优异的防效，包括新烟碱类，对水果和田间种植的蔬菜有选择性，故可被作为持续防治害虫的抗性管理工具，适合于大多数的综合害虫管理项目。

2. 鱼尼汀受体调节剂

1993年报道了第一个鱼尼汀受体调节剂1,2-苯二甲酰胺，邻甲酰胺基苯甲酰胺类在1999年报道。氟虫双酰胺（flubendiamide）和氯虫苯甲酰胺（chlorantraniliprole）是最先开发的鱼尼汀受体调节剂的双酰胺（IRAC作用机制28类）。

几年以前，对亲脂性的改进是溴氰虫酰胺（cyantraniliprole）发现的驱动力（表7）。在氯虫苯甲酰胺的苯部分引入氰基取代氯原子（R1），使化合物的logP下降，水溶性增加。由此，邻甲酰胺基苯甲酰胺杀虫剂的韧皮部内吸特性提高，具有广谱活性，能防治多种鳞翅目和半翅目害虫。

表7 氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺的物化参数

3. 开发的含卤杀虫剂候选物

在以后几年含卤杀虫剂的开发可能继续，以不同作用机制的物质为例。

在成功开发鱼尼汀受体调节剂氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺的基础上，独特的3-溴-吡唑酸已被进一步用于设计卤化的双酰胺如环溴虫酰胺（cyclaniliprole）（图11）。环溴虫酰胺以溴取代苯环上的甲基，也促使tetraniliprole 的合成（图11）。Tetraniliprole以5-三氟甲基-2H-四唑-2-基取代了吡唑上的溴（图11）。第一个介离子杀虫剂三氟苯嘧啶（triflumezopyrim）（图11）含有1个3-（三氟甲基）苯基和1 个介离子核，能很好地防治亚洲敏感和抗新烟碱杀虫剂的飞虱如水稻褐飞虱和白背飞虱。分类为IRAC4E亚类作用机制的三氟苯嘧啶，与烟碱乙酰胆碱受体的正构位点结合，其生理作用不同于其他烟碱乙酰胆碱受体竞争性抑制剂。

图11 开发的结构多样的含卤杀虫剂候选物：邻甲酰胺基苯甲酰胺类鱼尼汀受体拮抗剂环溴虫酰胺和氟氰虫酰胺,介离子烟碱乙酰胆碱受体调节剂三氟苯嘧啶和GABA-R 拮抗剂杀虫剂前体broflanilide

新的杀虫剂前体间位双酰胺broflanilide（图11）正在开发中，此化合物含有12个“混合”卤原子，即1 个溴和11个氟原子，这些卤原子位于2-溴-4-七氟-异丙基-6-三氟甲基-苯基和2-氟-苯甲酰胺上。也许选择高卤含量是为了获得高的logP，高的logP对化合物与靶标作用重要。logP决定化合物亲油性这个重要的理化参数，亲油性也决定配体-靶标结合的相互作用，化合物的溶解性、ADME（吸收、分布、代谢和消逝）特性。强亲油性的七氟异丙基取代好像受到鱼尼汀受体调节剂氟虫双酰胺结构的启迪。Broflanilide对斜纹夜蛾的幼虫有高活性，此前体杀虫剂被代谢为脱甲基broflanilide（去除N-甲基），为作用于果蝇抗狄氏剂（RDL）γ-氨基丁酸受体（GABA-Rs）新颖位点的非竞争性RDL GABA-R拮抗剂。虽然间位双酰胺的作用位点好像与谷氨酸门控氯离子通道变构调节剂如阿维菌素和米贝霉素的重叠，但最近研究已表明它们具有不同的作用机制。脱甲基broflanilide的选择性高，已有人提出此产品对抗GABA-R通道阻断剂型拮抗剂如fiprole的害虫有效。

杀螨剂

杀螨剂是重要的有效防治植食性螨的产品。根据全球杀螨剂市场可知二斑叶螨（Tetranychus urticae）、柑橘全爪螨（Panonychus citri）和苹果全爪螨（Panonychusulmi）是最重要的害螨，其防治药剂市场占总杀螨剂市场的80%多（2013年杀螨剂市场约为8.3亿美元）。表3列出了最近开发的含卤杀螨剂（pyflubumide）。

1. 线粒体复合体Ⅱ电子传递抑制剂

亲脂性β-ketonitrile腈吡螨酯（cyenopyrafen）和丁氟螨酯（cyflumetofen）抑制螨呼吸链的功能，二者活体内烯醇代谢物具有杀螨活性。这两个杀螨剂都作用于呼吸链的复合体Ⅱ的线粒体电子的传递。亲脂性更高的丁氟螨酯烯醇代谢物的2-三氟甲基-苯取代物在非常低的浓度就对二斑叶螨（IC₅₀=6.65 nM）和苹果全爪螨（IC₅₀=2.71 nM）的线粒体复合体Ⅱ有抑制作用。

新颖的pyflubumide（表8）是IRAC 25B亚类作用机制的甲酰苯胺，含有1 个4-（1-甲氧基-六氟-异丙基）取代的苯胺基团。这是受到杀虫剂氟虫双酰胺的七氟-异丙基残基结构的激励。因此，4-（1-甲氧基-六氟-异丙基）基团使杀螨剂的亲脂性增加（logP=5.34）。体积大的异丁基侧链和N-甲基-1H吡唑羧基基团都源自杀菌剂琥珀酸脱氢酶抑制剂如亲脂性的吡噻菌胺（penthiopyrad）（pI50=4.62）。

表8 pyflubumide和其衍生物对二斑叶螨的杀螨活性

在合成优化中发现七氟异丙基被六氟异丙基取代对二斑叶螨的杀螨活性重要（R1=F＜＜OCH3＜H）（表8）。

然而，七氟异丙基（R1=F）显著降低化合物的杀螨活性，因为其亲脂性高。六氟异丙基（R1=H）取代化合物活性最高，但同时毒性也增加。因此，引入亲脂性稍增加的4-（甲氧基-六氟-异丙基）残基（R1=OCH3），使化合物保持高的杀螨活性。

Pyflubumide是与β-ketonitrile相似的杀螨剂前体（R2=CO-iso-Pr）。在N-脱酰后，NH代谢物（R2=H）可能以与已知的β-ketonitrile不同的结合方式对线粒体复合体Ⅱ有高的抑制作用。由此建议pyflubumide可用于叶螨的抗性管理策略。

杀线虫剂

表4列出了最近开发的含卤杀线虫剂。最近上市的3个杀线虫剂含有3~4个卤原子，含卤率为0.614。有趣的是，2个卤化杀菌剂，吡啶-乙基苯甲酰胺氟吡菌酰胺（fluopyram）和二甲酰胺异菌脲（iprodione）（图12）也以杀线虫剂上市。后一物质抑制调节渗透信号传导（os-1，Daf1基因）的组氨酸激酶。

图12 杀线虫剂异菌脲和fluensulfone的化学结构以及氟烯基的构效关系

内吸性氟烯基（fluoroalkenyl）杀线虫剂 fluensulfone（图12）含有1个（3,4,4,-三氟-3-丁烯基-1-基）磺酰基-和1 个5-氯噻唑基团。此物质使植物寄生性线虫（PPNs）如根结线虫属以及马铃薯白线虫（Globoderapallida）行动缓慢，抑制发育、产卵、卵的孵化和取食。Fluensulfone（logPow=1.96）卤化侧链的构-效关系涉及内容少，主要为3,4,4,-三氟-3-丁烯基-1-基或4,4-二氟-3-丁烯基-1-基，如图 12。到目前为止，fluensulfone对线虫的生化作用机制仍不清楚。二氟烯基衍生物抑制线粒体中脂肪酸的β-氧化。其是低毒杀线虫剂（例如对非靶标昆虫和哺乳动物），对根结线虫有多效性作用，抑制线虫的发育、产卵、卵的孵化、取食和运动。

最近开发的含氯杀线虫剂为33%，含氯和氟的产品为67%，与含卤除草剂、杀菌剂和杀虫剂/杀螨剂（图2D）形成鲜明的对比。

1. 琥珀酸脱氢酶抑制剂杀线虫剂

对PPNs高活性的新杀线虫剂是琥珀酸脱氢酶抑制剂吡啶-乙基苯甲酰胺杀菌剂氟吡菌酰胺（表9）。其选择性地抑制线粒体呼吸链，导致细胞能量（ATP）耗竭，线虫很快就不能移动。其物理-化学特性会受到卤的明显影响，如氯原子（R2）和三氟甲基（R1,R3），灌药、沟施和土壤应用都可以。

表9 氟吡菌酰胺和衍生物的理化参数

尽管溶解度范围相似（106~111℃R1=CH3 vs R1=CF3），但氟吡菌酰胺苯基上的三氟甲基使化合物的logP增加，对根结线虫（M. incognita）的活性更强（R1=CH₃＜CF₃）。有趣的是，吡啶基团上的氯原子（R2）被氢（R2=H）取代后，化合物熔点降低约15 ℃，logP也减小为2.55，而被三氟甲基（R2=CF3）取代后logP增加为3.48。结果为对根结线虫的活性降低（R2=CF3＜H＜＜Cl）。

氟吡菌酰胺具有优良的理化特性，预期在2017年在美国用作种子处理产品防治棉田线虫。

2. 开发的含卤杀线虫剂候选物

杜邦的新颖杀线虫剂磺胺类fluazaindolizine（DPX-Q8U80；ISO建议的名称，图13）可用3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶胺合成，这从保护性杀菌剂氟啶胺（fluazinam）的制备可知。

也许用此合成材料也可商业化生产卤化吡啶。

图13 杀线虫剂fluazaindolizine的化学结构

总结与展望

现代农药的最近开发，包括正在开发中的，表明含卤农药的影响仍很重要。卤原子或含卤取代基引入活性成分中可提高或降低化合物的生物活性，例如亚砜亚胺新类别杀虫剂（氟啶虫胺腈）吡啶部分的单氟取代与三氟甲基取代（F＜CF₃）。根据靶标的性质，配体-靶标相互作用（作用机制）可被配体化合物的理化特性影响，例如卤化农药前体氟氯吡啶酯、pyflubumide和broflanilide，这些化合物分子的吸收、分布、代谢和排出（ADME）参数影响它们与靶标的结合作用，使这些农药前体比未经修饰的类似物具有生物学优势。氟化的CBI茚嗪氟草胺，其除草作用机制发生了改变，丁烯羟酸内酯杀虫剂flupyradifurone能够克服烟粉虱体内解毒酶CYP6CM1v Q1的作用。此外，卤化取代能影响化合物的土壤稳定性和/或水溶性，除草剂pyroxasulfone和氯丙嘧啶酸，SDHI杀菌剂氟唑菌酰胺、氟唑环菌胺或苯并烯氟菌唑，杀虫剂溴氰虫酰胺和新的杀线虫剂fluenesulfone或氟吡菌酰胺都清楚地表明了此。

不同活性成分间构效关系的复杂性常常使人无法预测卤原子或含卤取代基是否将增加化合物的生物活性。目前，被单个卤原子如氯或氟，含卤基团如二氟甲基、三氟甲基或二氟甲氧基取代的农药是研究开发的重点，因为通过“极性疏水效应”（polar hydrophobic effect）它们与蛋白类受体的结合提高了。反之，细菌脱卤素酶催化碳-卤键的断裂，这是许多卤化化合物好氧矿化途径的重要一步，碳-卤键有极高的稳定性。因此，卤化分子通常不易被降解，具有潜在的环境挑战性。最近上市的杀线虫剂含卤原子的量最大（含卤率 0.614），然后依次为杀虫剂/杀螨剂（0.139）、杀菌剂（0.116）和除草剂（0.103）。含卤杀菌剂和除草剂主要为含氟化合物，而大多数杀线虫剂含有混合的卤原子，例如氯和氟。在最近6年SDHI杀菌剂越来越重要，故含氟杀菌剂的数量引人注目。自2010年以来，含氟杀菌剂的数量已增加33%。

然而，卤化农药的成功之路并不笔直，农药工业也一直在探求非卤化农药，如开发防除杂草的候选选择性除草剂 tolpyralate，SDHI杀菌剂isofetamid，天然产物衍生杀虫剂afidopyropen，或广谱种子处理杀线虫剂tioxazafen。但毫无疑问卤原子和含卤取代将仍是现代农业化学中调节活性成分特性的重要工具。