重磅炸弹级农药的中间体市场与开发 (一)

编者按：由于世界人口剧增，对粮食的需求不断提高；同时全球能源短缺，也需要消耗更多粮食来制造生物燃料，使得全球对农药一直处于刚性需求。而我国作为农业大国，农业是国民经济的基础，对农药的需求就更不言而喻。农药属于精细化工领域，多为有机化合物，农药中间体相关技术能否突破决定了农药合成的成败。中国化工信息中心的胡笑形老师在近期举办的“第十三届国际精细化工原料及中间体市场研讨会”上详细阐述了一些重量级的农药品种的中间体市场与开发的情况，并结合中国农药行业发展的实际情况给出了中间体开发的一些建议。

1 前言

1.1 非专利农药在世界农药市场中占有主导地位

2011年全球销售超过5亿美元的16个品种中，尚在专利保护期内的品种只有3个，专利过期的13个品种的总销售达到127.3亿美元，占农药总销售的28.92%。世界权威咨询机构Phillips McDougall报道：2010年全球农药市场总值383亿美元，其中非专利产品的销售占75%。预计到2023年，将有166个农药化合物的专利过期，估计新增市场价值超过110亿美元。非专利农药市场的发展空间巨大，非专利农药，特别是专利即将过期的农药品种的开发一直是农药工业发展的热点与关键。

1.2 重磅炸弹级农药在市场中的重要地位^1-3

现在把全球年销售达到或超过5亿美元的农药称为重磅炸弹级农药。据2011年全球农药品种的销售统计，共有16个品种的销售达到或超过5亿美元，其中除草剂6个、杀虫剂5个和杀菌剂5个，见表1。

表1  2011年全球销售额超过5亿美元的农药(亿美元)

种类	品种	销售额	上市年	主要经营公司
除草剂	1 草甘膦	41.9	1974	孟山都
	2 百草枯	6.4	1962	先正达
	3 2,4-滴	5.8	1945	道农科
	4 异丙甲草胺	5.5	1975	先正达
	5 硝磺草酮	5.4	2001	先正达
	6 乙草胺	5.3	1985	孟山都
杀虫剂	1 噻虫嗪	10.7	1999	先正达
	2 吡虫啉	10.2	1991	拜耳
	3 氯虫苯甲酰胺*	6.8	2008	杜邦
	4 氟虫腈	6.0	1993	巴斯夫
	5 毒死蜱	5.5	1965	道化学
杀菌剂	1 嘧菌酯	12.5	1997	先正达
	2 吡唑醚菌酯*1	7.9	2002	巴斯夫
	3 代森锰锌	6.2	1943	道化学
	4 肟菌酯	5.9	2000	拜耳
	5 丙硫菌唑*	5.1	2004	拜耳
小计	16	147.1

注1 又称唑菌胺酯；*为专利尚未过期的品种。

16个品种的总销售147.1亿美元，占2011年440.15亿美元⁴的33.4%。 16个品种的销售就占全球农药市场的三分之一，足见重磅炸弹级品种的重要地位。

1.3 农药开发的关键在中间体

农药属于精细化工领域，至今全球研发的农药品种已达几十万个，商品化的有600多个，相关中间体更是数以万计。农药多为有机化合物，为了提高活性，同时又对环境友好，近年新农药的发展方向为含氟、杂环、手性化合物，从而使农药的化学结构越来越复杂。

往往一种农药有多条合成路线，涉及多种中间体，而合成难度最大的也是中间体，只要关键中间体的技术突破了，农药的合成也就基本成功了。所以，可以说，抓住关键中间体的环节，是开发新农药的核心，也是调整我国农药产品结构的根本。

2 重磅炸弹级农药的中间体市场与开发

在16个全球年销售5亿美元以上的品种中，19世纪90年代以后上市的9个，占56.25%，90 年代以前上市的7个，占43.75%。以除草剂居多，包括草甘膦、百草枯、2,4-滴、异丙甲草胺和乙草胺；杀虫剂1个，毒死蜱；杀菌剂1个，代森锰锌。现在主要讨论90年代以后上市的品种。

在老品种中，如草甘膦的关键中间体双甘膦、毒死蜱的关键中间体三氯吡啶醇钠、乙基氯化物等，在我国都已经具有达到世界先进水平的技术，实现了万吨级的工业化生产，产品畅销国内外，在此不再重述。

2.1重磅炸弹级除草剂的中间体市场与开发

除草剂是全球销售最大的一类农药。最大特点是老品种当家。2011年全球销售前10位的除草剂中，2000年以后上市的品种只有两个；销售超过5亿美元的6个品种中，2000年以后上市的品种只有1个。6个品种的专利都已经过期。

以下选择硝磺草酮和草铵膦作为重点品种分析。

硝磺草酮

硝磺草酮（mesotrione）是捷利康（Zenaca,现属先正达）公司在1982年成功开发第一个三酮类除草剂磺草酮（Sulcotrione）后开发的姐妹品种，于2002年上市，它的生物活性超过磺草酮10倍以上，具有更大的开发潜力与竞争性。

硝磺草酮的作用靶标为对羟基苯基丙酮酸双氧化酶（HPPD），主要用于玉米田苗前土表处理及苗后叶片喷雾，防除阔叶杂草和禾本科杂草。由先正达公司推向市场，于2001年在欧洲和美国登记，此后在全球大面积推广。由于硝磺草酮具有杀草谱广、活性高、用量少、环境相容性好、对哺乳动物和水生生物低毒、对玉米十分安全，以及对后茬轮作作物无药害等特性，2011年全球销售已经达到5.35亿美元，在玉米田除草剂市场的地位仅次于草甘膦。

先正达公司持有的硝磺草酮专利已于2005年12月到期，虽然专利已到期，但先正达公司在很多国家都申请了该产品的行政保护。先正达于2005年在中国登记硝磺草酮并获得7.5年的行政保护，于2012年8月到期，此后中国企业已经可以登记和生产销售硝磺草酮，这为国内硝磺草酮的发展提供了良机。

2011年，先正达与拜耳合作开发了耐MGI除草剂（硝磺草酮、草铵膦和异噁唑草酮）的大豆，为硝磺草酮未来的发展又开发了新的应用领域。

硝磺草酮经过十多年的发展，已经在50多个国家登记，主要的消费市场包括美国、法国、巴西、德国、印度、阿根廷、南非等。

至今在我国登记的硝磺草酮原药企业有11家，除了瑞士先正达作物保护有限公司和美国默赛技术公司外，国内企业9家，其中，3家企业登记的原药含量达到98%。

目前，国外仅有先正达公司一家生产硝磺草酮，产能约3000吨/年，2012年的产量约2550吨。

硝磺草酮近年的全球销售见表2。据专家预测，2012年将达到5.80亿美元，2015年将达到6.50亿美元。

    表2   2003-2011年全球硝黄草酮销售与预测（亿美元）

年份	销售	年份	销售
2003	1.80	2011	5.35
2005	3.35	2012	5.80*
2007	4.20	2015	6.50*
2009	4.45
*预测值。 2003-2011年为Phillips公司数据。

硝磺草酮的合成路线主要是以1,3-环己二酮和2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸为原料，经酰氯化、酯化和催化重排三步反应制得。现有工艺存在原料毒性大、催化剂活性差、产品收率低和三废量大等问题。如酰氯化反应使用过量的氯化亚砜，产生二氧化硫和氯化氢等高毒高腐蚀性气体，该尾气难以分离和回收利用，对环境影响很大；反应溶剂多采用二氯乙烷和乙腈，中间处理繁琐，乙腈难回收，不仅增加成本，而且对环境有危害；重排反应采用剧毒催化剂氰化钾和丙酮氰醇，存在安全风险。为此，浙江上虞颖泰精细化工有限公司与浙江工业大学合作开发了硝磺草酮的清洁生产工艺，以2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸为起始原料，乙酸乙酯作溶剂，用双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）酰氯化得到2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酰氯，然后与1,3-环己二酮缩合，再以6-氯嘌呤为催化剂，经重排得到硝磺草酮。


图3  硝磺草酮的工业合成路线

1,3-环己二酮——该中间体以间苯二酚为原料，经碱化、催化加氢和酸化重排获得。

2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸——2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸以4-氯磺酰基甲苯为原料，先制成4-甲磺酰基甲苯，再氧化得到。

草铵膦

草铵膦2003-2011年的全球销售见表3。近年，由于全球销售最大的灭生性除草剂草甘膦的多年、大面积重复使用，导致抗性杂草加快、普遍发生；占全球除草剂销售第二位的灭生性除草剂百草枯，近年也面临国内外即将被禁限用的局面，因此世界市场给草铵膦提供了非常有利的发展机遇。

由于草铵膦的除草活性优于草甘膦，它可以用于抗草甘膦杂草的防除，而且，它不伤根，优于草甘膦；百草枯是一个具有特色的灭生性除草剂，但是，它有致命的弱点：没有解毒药。特别是水剂，在我国由于大量非生产性中毒、死亡事件，国家已经下令近年逐步禁用，到2016年彻底退出市场。草铵膦与百草枯一样不杀根，是百草枯的最佳替代品种之一。为此，业内有人称草铵膦是“草甘膦+百草枯”。

表3   2003-2011年全球草铵膦销售与预测（亿美元）

年份	销售	年份	销售
2003	1.80	2011	3.95
2005	2.72	2012	6.80*
2007	3.30	2015	9.80*
2009	4.50	2017	12.50*
*预测值。 2003-2011年为Phillips公司数据。

草铵膦市场看好的另一个重要因素是拜耳作物科学公司成功开发了抗草铵膦作物，并已在全球商业化种植。

草铵膦绝佳的市场机遇，引来了全球对草铵膦的重视和开发热。首先，2013年拜耳作物科学公司已经决定投资5亿美元在美国阿拉巴马州莫比尔市（Mobile，Alabama）建造生产草铵膦的新工厂。预计在2015年第四季度投产。这是拜耳作物科学公司自成立以来最大的单一建设项目，新厂产能预计为6000t/a，从而使拜耳的草铵膦总产能达到1.15万t/a。在中国也掀起了研发、上马草铵膦的热潮。到2013年10月15日止，我国草铵膦原药登记企业已达15家。目前生产企业4家，在建、拟建装置还有9套。

我们需要冷静、全面地分析全球的草铵膦市场，避免盲目建设造成产能过剩。更重要的是要给自己合理定位，看看自己具有什么样的技术水平，什么样的产品质量与成本，有什么竞争优势。

从目前国内研发、生产情况看，草铵膦工艺都没有完全过关，与拜耳公司还有很大差距。可以说，最根本的差距还是在关键中间体上。

甲基二氯化膦

甲基二氯化膦是草铵膦的最基本的关键中间体。甲基二氯化膦的合成路线主要有气相法和液相法：气相法由甲烷和三氯化磷直接合成，此工艺副反应和"三废"均很少，但需要高温（500-600℃）操作，难度大，危险性高，对设备要求严苛，目前只有拜耳公司实现了工业化生产；


液相法由氯甲烷或碘甲烷和三氯化磷在三氯化铝催化并低于150℃的条件下反应，虽然条件温和，但原料成本高且容易造成严重污染。

产品纯度98.0%，总收率76.2%(以AlCl3计)。

近年国内甲基二氯化膦的研发单位有浙江工业大学、河北师范大学、江苏扬农化工股份有限公司等。

研究开发甲烷、三氯化磷工艺的单位：河北师范大学、江苏扬农化工股份有限公司（专利）、北京立博泰业科技有限公司等。

研究开发卤代甲烷、三氯化磷工艺的单位：浙江工业大学、浙江新农化工有限公司等。

值得一提的是北京立博泰业科技有限公司采用甲烷、三氯化磷连续化工艺生产甲基二氯化膦，进一步与丙烯醛反应，制备草铵膦。

韩扶军于2011年9月20日申请了一种生产甲基二氯化膦的固定床反应器的实用新型专利。

浙江工业大学也进行了非氰化钠路线的草铵膦合成工艺研究。
 

甲基亚膦酸二乙酯

甲基亚膦酸二乙酯的合成工艺主要有两种：

一是以甲基二氯化膦、乙醇为原料，经低温酯化制得甲基亚膦酸二乙酯；

二是从三氯化磷与乙醇出发，先制备氯化亚磷酸二乙酯，再与甲基氯化镁反应，制得甲基亚膦酸二乙酯。

产品纯度97.5%，总收率40.3%