宋俊华

农业部农药检定所质量审评处,主要从事农药质量管理。曾长期从事农药进出口管理工作。

3  FAO/WHO农药产品标准制定所需的资料要求

FAO/WHO农药标准制定分为两类,一种是申请制定参照标准,即该有效成分还没有FAO/WHO标准,申请者作为首家提出申请。第二种是申请相同产品认定,即该有效成分或产品已有FAO/WHO标准,申请标准的产品与首家进行相同产品比对,如被认定为相同产品,现有的FAO/WHO标准可扩展适用于申请标准的产品

3.1 申请制订参照标准所需要的资料要求

3.1.1 标准品和原药(含母药)资料要求
资料需按照FAO/ WHO提供的模板填写,同时提交电子版和纸质版,并附申请信,说明申请者的联系方式及申请标准的类型等。除了有关有效成分理化性质的资料外,其他资料一般不要求提交原始报告。经FAO/WHO要求,申请人应提供书面保证,以证明其提交给FAO/WHO的资料与提交给某一指定国家登记部门的资料相同,二者的任何不同之处都必须详细注明。FAO和WHO对提交的资料须按要求保密保存,但资料所用权归申请者所有。具体要求如下:
3.1.1.1 有效成分识别
包括ISO英文通用名、化学名称、结构式、CIPAC代码等。
3.1.1.2有效成分理化性质(包括相关试验条件和方法)
对于有效成分纯品的资料要求如下:蒸汽压、熔点或者分解温度、水中的溶解度、辛醇/水分配系数、电离性(若适用)、水解、光解和其他降解性质。
对于原药的资料要求如下:熔点(对0℃以上为固体的有效成分要求)、要求提供纯物质或有效成分室温下在有机溶剂中的溶解性资料。
当有效成分为能够拆分的非对映异构体混合物时,应提交每一种异构体的理化性质资料。当有生物活性的物质由有效成分反应得到,如果可能,也应提交有实际生物活性化合物的理化性质资料。
3.1.1.3 生产工艺摘要(保密资料)
对生产条件和所用溶剂进行简要的描述。
3.1.1.4有效成分最低含量
3.1.1.5杂质最高限量
除在正式出版的标准中公布的相关杂质限量外,其他均为保密资料。 含量大于等于1g/kg的杂质,需提交批次分析报告(至少5批)。最近完成的5批次报告要求在GLP(良好实验室规范)实验室完成。如使用同一工艺在一个以上地点生产,应提供至少两个生产点的5批次全分析报告,且应反应典型极端情况下的杂质资料,并对生产限量的制定依据进行解释(例如:实际生产检测中得到的最高含量或实际生产检测资料的平均值加3倍标准偏差等)。含量大于等于1g/kg的相关杂质的识别。正常情况下,原药(包括母药)中未经定性确认和(或)不可测的杂质含量应不超过20g/kg。
3.1.1.6含量低于1g/kg的相关杂质最高限量(保密资料)
有关含量低于1g/kg的相关杂质的最高限量信息也应在批次分析报告中体现,并说明制定该限量的依据。
3.1.1.7 与相关杂质有关的其他资料
包括其对有效成分毒性、稳定性的影响,JMPR和(或)国家登记部门对其设定的限量值,及设定限量的国家登记部门名称。
3.1.1.8原药(或母药)中人为加入化合物的识别资料和标称含量值(g/kg)(保密资料)
3.1.1.9 毒理学摘要资料(包括相关试验条件和结果)
原药(或母药)的急性毒性摘要资料,包括急性经口、经皮和吸入毒性、皮肤和眼睛刺激性,皮肤致敏性。
原药(或母药)的重复给药(从亚慢性到慢性)毒性摘要资料、及生殖毒性、致畸性和致癌性研究资料等。
原药(或母药)的生态毒性摘要资料,包括和具体使用有关的、对水生和陆地生物(如鱼、水虱、藻类、鸟、蜜蜂)的毒性报告,以及持效性等信息。
3.1.1.10 其他资料
WHO危害分级。如有,还需提供JMPR的毒理、环境归趋和生态毒理评审报告,同时要求提交给JMPR进行评审的毒理学和生态毒理的资料应与原药批次分析资料具有相关性,即用于毒理和生态毒理学试验的原药批次和用于批次试验的原药批次一致。
一封授予FAO/WHO和国家登记主管部门能以FAO/WHO的名义查阅有关登记资料的授权信(有规范格式可供参考,见《手册》)附录I)。
说明有效成分纯度、杂质资料与危害信息和风险评估之间的关系。通常情况下,提交的申请资料应用标准申请人的产品进行试验。反义,则必须注明不是用标准申请人的产品进行的试验,并说明其相关性。如果用于进行毒理、生态毒理学试验的产品是经特别纯化过的,或该批次产品杂质含量超过了其规定的限量,也需指明,并解释资料的相关性。

3.1.2. 制剂资料要求
对于制剂产品的标准制定申请,如果其所用原药已经经过评价,仅需提供下列相关资料:
3.1.2.1 明确产品使用范围,公共卫生领域和/或农业领域;
3.1.2.2 如果是公共卫生用农药,确认其剂型及加工工艺与WHOPES(WHO农药评估项目)用于药效评价的产品相同;
3.1.2.3 现有产品的主要剂型,及申请制订标准的剂型。
3.1.2.4 上述剂型产品的主要登记和销售国家,如过多,则提供在每个地区或洲的国家数;
3.1.2.5 按照《手册》第5到9章的要求,根据不同剂型,提供产品质量控制指标、限量值及检测方法等,如与《手册》要求的指标和限量范围有所不同,还需提供解释说明。部分卫生用特殊剂型,如长残效蚊帐标准的制定可能需要提交部分额外的资料。

3.2 相同产品认定的资料要求(仅针对按照新程序制定的产品标准)

FAO/WHO相同产品认定程序分为两个阶段,第一阶段:仅使用按上述要求提交的产品化学资料与致突变(体外细菌)试验资料即可判定产品是否为相同产品;第二阶段:仅依据阶段1提交的资料不能判定是否为相同产品,需提交上述3.1.1.9部分要求的毒理学摘要资料,必要情况下,可能还需提交完整报告。

产品化学资料要求与首次申请的基本相同,但一般情况下,无需再次提供纯品的理化性质报告和资料。

使用已经经过评价的原药(或母药)加工成的制剂,只要满足现有FAO/WHO的产品标准中的相关要求,即可被认定为相同制剂产品,因此不需要提供上述相同产品认定资料,但必须声明原药来源,并保证是唯一来源,如果变更原药来源,必须及时通知FAO和(或)WHO。

4 对有效成分和杂质分析方法以及相关理化性质测定方法的要求

FAO/WHO标准中使用的有效成分含量的分析方法,都需经过国际农药分析协作委员会方法(CIPAC)和美国官方分析化学家协会(AOAC)协同验证和认可,对于其它组织制订的方法,需要根据具体情况逐一认可。如有可能,有效成分的鉴别试验至少采用两种方法,反荷离子和其他衍生物的鉴别用一种方法。

相关杂质或稳定剂等包括在标准中的添加剂的分析方法或异构体比例的鉴定试验方法至少应是同行(独立实验室)验证的,且同行验证资料应提交到AOAC或CIPAC审核,以支持采纳该方法。如果上述资料未经CIPAC或AOAC审核,FAO/WHO可能会要求提交相关资料进行预审。用于分析原药(或母药)中非相关杂质的方法,仅需提供方法提要。

理化性质测定方法可由CIPAC或美国材料与试验协会(ASTM)进行验证或根据经济用,也可由有资质的药业组织进行验证。通常情况下,CIPAC方法、欧盟方法、OECD和ASTM方法均被视为权威方法。如果多个测定方法可用,还需指定一种仲裁方法(通常为CIPAC方法)。测定不稳定物理性质((例如非牛顿流体的粘度))的方法不需要进行协同验证,在CIPAC给出相关结论之前,其方法验证要求FAO/WHO将视情况而定。

如果在提交申请时,分析方法的协同试验或同行验证仍在进行,则须提供预计完成的时间。除了某些WHO的临时标准外,在方法验证完成之前,一般不会公布产品标准,如果方法验证不能在下一届JMPS会议的闭门会议前完成,标准评审可能被延期。CIPAC和AOAC方法的撤销也可能导致对一个已有的标准进行复审。

如所采用的试验方法和引用的方法不完全一致,则必须注明差别。



本文由原作者授权发布在世界农化网中文网。
原文首登在《农药科学与管理》杂志上。