呋虫胺关键中间体四氢呋喃三甲胺的合成路线

四氢呋喃-3-甲胺是杀虫剂呋虫胺的一个关键中间体，结构式如下图所示。

呋虫胺（dinotefuran），化学名为 1-甲基-2-硝基-3-( 四氢-3-呋喃甲基) 胍，是由日本三井化学公司于1998年开发，2002年首先在日本登记呋虫胺，同年上市；2003年呋虫胺在韩国上市；2004年在美国首获登记。2005年，呋虫胺在美国的销售和开发权授权给Advan，Advan是日本三井和世科姆公司合资的公司；2006年，呋虫胺在美国的登记范围扩作到葡萄；2007年扩作到包括芸苔属植物、葫芦在内的蔬菜上；2010年，Gowan公司的35%呋虫胺可溶液剂获美国EPA登记批准，商品名Scorpion，用于葫芦、果菜类蔬菜、芸苔属植物、马铃薯、葡萄和叶菜类蔬菜；2012年，呋虫胺在美国进入登记复审；2013年，三井化学在本土上市FerterraStarkle CU颗粒剂，其为呋虫胺和氯虫苯甲酰胺的复配制剂，用于水稻育苗箱；同年，三井化学在中国临时登记了99.1%呋虫胺原药和20%呋虫胺可溶粒剂。

呋虫胺的作用机理是能选择性地控制昆虫神经系统烟碱型乙酰胆碱酯酶受体，对哺乳动物和水生动物毒副性低，因而成为一种重要的杀虫剂， 具有有超高效、用量少、杀虫活性广谱、毒性低、药效持久、使用安全等特点，对半翅目、鳞翅目、甲虫目、双翅目、直翅目、膜翅目等害虫有很好的防治效果， 可以用于水稻、瓜果、观赏植物(商品名Safari)、果树、蔬菜、大田作物(商品名Venom)等多种经济作物的病虫害防治。

目前广泛使用的传统杀虫剂因受其抗药性影响而带来的突出问题，也促使呋虫胺产品需求日渐旺盛，国内向农业部申请登记呋虫胺原药和制剂的厂家已达400多家且数量不断递增。自2011年以来，呋虫胺全球销售额达 1.1亿美元，并且每年以 17%的速率在快速增长，因此四氢呋喃-3-甲胺技术的开发蕴含着巨大的应用价值和商业前景。 

二、四氢呋喃-3-甲胺的合成路线

目前呋虫胺的主要合成路线如下图所示：

而四氢呋喃-3-甲胺就成为了制备布呋虫胺的关键中间体，目前四氢呋喃-3-甲胺的合成主要方法的具体路线如下所示：

路线一，以丙二酸二乙酯为原料，在乙醇钠作用下与氯乙酸乙酯发生缩合反应后再经硼氢化钠还原及分子内环化和甲基磺酰氯磺化合成了3-甲烷磺酸氧甲基四氢呋喃，最后与邻苯二甲酰亚胺钾盐取代后氨水氨解得目标四氢呋喃-3-甲胺。该路线原料便宜易得，但是总收率较低且硼氢化钠的用量较大，增加了经济成本。

路线二，以苹果酸为原料，在钌碳作用下与氢气还原得到中间体1,2,4-丁三醇，然后在对甲苯磺酸作用下分子内合环再卤代后与氰化钠反应最后氰基还原得目标四氢呋喃-3-甲胺。该路线主原料及其辅料廉价易得，但是3-羟基四氢呋喃的卤代反应有开环及异构化的风险，氰化使用剧毒化学品氰化钠，存在一定的安全隐患，且氰化中容易发生消去，反应的选择性有限工艺不适合工业化生产。

路线三，以2,3-二氢呋喃为原料，利用不饱和烯烃的氢甲酰化反应得到3-甲酰基四氢呋喃最后再还原胺化得到目标四氢呋喃-3-甲胺。该路线最为简捷，也是目前工业化生产中所使用的合成路线。但氢甲酰化中存在竞争，容易产生2位甲酰化产物，分离比较困难，物料浪费严重。

路线四，以4，5-二氢呋喃-3-甲酸为起始原料， 在钯碳作用下与氢气还原得到中间体四氢呋喃-3-甲酸，然后再经酰氯化，与氨水胺解后脱水、氢化还原等制得目标产物4。该路线总收率可以达到38%左右，但是整条工艺合成步骤不够精简，尤其脱水剂溶到三光气，存在一定的安全隐患且导致三废多、治理麻烦。

路线五，以3-氯丙腈原料，再催化剂作用下与环氧乙烷得到 2-氯甲基-4-羟基-丁腈，然后再氢氧化钠水溶液作用下合环最后还原得到目标四氢呋喃-3-甲胺。改路线反应步骤少、过程中产生的三废少、收率高达到56% 以上。但是第一步催化剂为二异丙基氨基锂，它的制备需要用到丁基锂，且需要-78℃的低温，物料危险性较大，条件较为苛刻。另外最后一步还原用到四氢铝锂，不利于整条路线的工业化生产。

路线六，有很多中国专利报道，（CN106397372A，CN106866588A，CN107501212A，CN108424406A，CN108530401A，CN109553594A）由顺丁烯二醇为原料经环合、氢甲酰化反应、氨化还原得3-氨甲基四氢呋喃。但所用催化剂各不相同。

顺丁烯二醇在催化剂的作用下，反应、精馏得到2,5-二氢呋喃粗品，经干燥，精馏得到2,5-二氢呋喃精品；向2,5-二氢呋喃中通入一氧化碳和氢气的混合气体，在催化剂、一定压力的作用下，经羰基化反应得到四氢呋喃-3-甲醛；向四氢呋喃-3-甲醛的甲醇溶液中加入催化剂，然后通入液氨和氢气，在一定温度和压力下反应，精馏的产品四氢呋喃-3-甲胺。工艺流程图如下：