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新型SDHI类杀菌剂联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)的研究与开发 qrcode

2021-01-13

农药在农业生产中发挥着重要作用,能防治作物病虫草害,增加作物产量。到目前已开发了许多种类的农药,然而由于抗性、毒性和安全等问题,需要不断开发新的具有优异生物活性,对哺乳动物和环境安全,可灵活应用的农化产品。

       

联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)是日本农药株式会社(Nihon Nohyaku Co., Ltd.)发现和开发的新颖杀菌剂,是琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI),被杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)分为第7组。其具有独特的化学结构,结构中含有3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酰胺基团(图1)。

图1  联苯吡嗪菌胺的化学结构

       

联苯吡嗪菌胺对子囊菌和担子菌有优异的生物活性,对田间多种病害有很好的防治活性。从2012年开始,日本植物保护协会(JPPA)进行了大田试验评估了此物质的防效,2018年3月在日本登记。到目前上市了3个商业产品,分别为用于蔬菜的PARADE® 20FL,用于水果作物的PARADE® 15FL和用于草坪的DECIDE® FL。2018年,联苯吡嗪菌胺在韩国登记,目前在其他国家正在开发中。


1  发现历史


1.1  先导物的发现

       

1990年,日本三菱化成株式会社(Mitsubishi Kasei Corporation)发现了BC723。此物质抑制琥珀酸脱氢酶,不仅对担子菌,而且对子囊菌有杀菌活性,是实践中对子囊菌引起灰霉病和白粉病等病害有活性的第1个SDHI杀菌剂。

       

2012年,Mitsubishi Chemical Corporation把农化业务转给Nihon Nohyaku Co., Ltd.后,Nihon Nohyaku Co., Ltd.开始研究对植物病害有优异活性、环境友好的下一代SDHI杀菌剂。在先前对BC723衍生物的研究基础上,推断3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酰胺类化合物有很大的潜力,并以此为先导物(图2)。而在新的杀螨剂发现研究中,Kazuhiko Kikutake等人合成了新颖化合物3-(三氟甲基)-2-吡嗪羧酸,并进行了一系列取代研究,发现3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酰胺类化合物(3)不仅对灰霉病和褐锈病,而且对白粉病的活性要高于吡啶甲酰胺化合物(表1)。活性的增加可能是3-三氟甲基取代所致。


图2  联苯吡嗪菌胺的发现


表1  N-(1,2,3-三甲基茚满-4-基)吡啶或吡嗪-甲酰胺类化合物及其生物活性


1.2  构效关系

       

据报道,一些N-(联苯基)-2-甲酰胺类化合物对植物病害的活性,与 N-(1,1,3-三甲基茚满)-4-甲酰胺类化合物的相似。因此,Kazuhiko Kikutake等人把杀菌活性化合物的研究范围扩展到N-(不同取代的联苯基-2-基)-3-(三氟甲基)吡嗪甲酰胺类化合物。这些物质的杀菌活性列于表2。它们的构效关系表明,对灰霉病的防治活性可能是4'-位取代(4、5、6)所致,而对褐锈病的活性可能受3'-位取代(7、8)影响。4'-位或3'-位的立体特异性取代影响可能是独立的,但这两个位置同时取代对灰霉病和褐锈病的活性(9、10、11、12)增加了。没有发现立体特异性取代对白粉病的防治活性有影响,但在任何位置含有氟原子的二取代化合物都具有高活性(9、11、12、13、14)。对这3个病害防治活性的构效关系研究结果表明,N-(3',4'-二氟联苯-2-基)-3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酰胺,即联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)(9)是其中最优异的杀菌剂化合物。


表2  N-(不同取代联苯基-2-基)-3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酰胺类化合物及其生物活性


2  合成

       

联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)的合成路线:3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸甲酯(15)[3-(trifluoromethyl)-2-pyrazine carboxylic acid ester] 与 3',4'-二氟-2-苯胺(17)反应或3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸(16)和3',4'-二氟-2-苯胺(17)缩合而成(图3)。


图3  联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)(9)的合成


       主要的中间体(15)最初是由3-氯-2-吡嗪甲酸甲酯(18)和三氟甲基化试剂合成(图4)。


图4  3-(三氟甲基)-2-吡嗪羧酸甲酯(15)的合成

      

 笔者开发了新的经济、有效的合成路线如图5,这些路线没有使用价高的三氟甲基化试剂。(1)乙二胺和三氟丙酮酸甲酯(19)缩合反应;(2)乙二醛和2-氨基三氟丙酸胺(21)缩合反应;(3)酮酯和乙二胺缩合反应。


图5  三氟甲基吡嗪新的制备方法


3  理化特性

       

联苯吡嗪菌胺的英文通用名:pyraziflumid;试验代号:NNF-0721;CAS注册号:942515-63-1;化学名称:N-(3',4'-二氟联苯-2-基)-3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酰胺。分子式:C18H10F5N3O;分子量:379.28;外观:浅黄色晶体;熔点:119℃;水中溶解度:2.32 mg/L(20℃);分配系数:logPO/W=3.51(25℃)。


4  生物活性


4.1  抗真菌谱

       

表3列出了联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)的抗真菌活性。在PDA(马铃薯葡萄糖琼脂)、YBA(酵母膏、细菌蛋白胨和乙酸钠)和 YB(酵母膏和细菌蛋白胨)培养基的琼脂平板生测中,联苯吡嗪菌胺具有高的抗真菌活性。其对灰葡萄孢、瓜枝孢、山扁豆生棒孢、泻根亚隔孢壳、苹果双壳、柑橘痂囊腔菌、痂囊腔菌、苹果链核盘菌、葡萄假尾孢、白腐小核菌、核盘菌、苹果黑星菌和细盾壳霉等子囊菌的EC50低于0.1 mg a.i./L。研究也表明,此化合物对链格孢属和黑胫茎点霉等不完全菌,立枯丝核菌和齐整小核菌等担子菌也有活性。然而,联苯吡嗪菌胺在100 mg a.i./L对刺盘孢属、柑橘间座壳、尖镰孢菌番茄专化型、指状青霉、弥泽那拟盘多毛孢、福士拟茎点霉和马铃薯晚疫病原菌没有活性。


表3  联苯吡嗪菌胺抑制植物病原真菌的菌丝体的生长

       注:除a、b、c、d等4种情况外,其他都是使用PDA培养基进行琼脂平板测定。a:YBA琼脂纸片法;b:YBA培养基;c:YB培养基;d:Rye培养基。

       

除了对菌丝生长和孢子萌发的影响外,联苯吡嗪菌胺对核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum)的子囊盘的形成也有抑制活性。


4.2  生物特性

       

为了评估联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)的生物特性,用核盘菌菌丝琼脂块的离体方法(detached-leaf test)测定了联苯吡嗪菌胺对甘蓝菌核病的活性,结果为其具有优异、稳定的预防、治疗和残留活性,且耐雨水冲刷(图6)。


       注:治疗活性,应用杀菌剂1 d后接种核盘菌菌丝琼脂块;残留活性,应用杀菌剂14 d后接种核盘菌菌丝琼脂块;治疗活性,在杀菌剂应用前1 d,接种核盘菌;耐雨水冲刷性,施用杀菌剂后人工降雨(50 mm/2 h),干燥后接种核盘菌。

图6  联苯吡嗪菌胺防治甘蓝菌核病的生物特性(detached-leaf test)


4.3  田间试验


图7和图 8为JPPA和 Nihon Nohyaku Co.,Ltd.所进行的大田试验结果。由试验可知,联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)对甘蓝菌核病、草莓灰霉病、黄瓜白粉病和番茄叶霉病有好的防效(图7)。联苯吡嗪菌胺对叶菜、果菜类蔬菜、豆类和洋葱作物的菌核病有特别高的活性。


       注:橄榄菌核病,2014年在日本Gunma pref.进行,防治指数24.7,日本保护协会(JPPA)正式试验;草莓灰霉病,2013年在日本Osaka pref.进行,防治指数55.9,Nihon Nohyaku研究中心;黄瓜白粉病,2013年在日本Ibaragi. Pref.进行,防治指数61.2,JPPA正式试验;番茄叶霉病,2014年在日本Ibaragi pref.进行,防治指数60.9,JPPA正式试验。

图7  PARADE® 20FL对蔬菜作物病害的田间试验效果

       

为了证实对苹果病害的长时间作用,2010年和2013年,在Aomori Prefecture进行了田间试验。试验表明,联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)对Marssonina blotch具有优异的残留活性(图8)。此外,对苹果和其他水果作物的其他病害,例如疮痂病、褐腐病和环腐病有活性。

       注:试验1,2010年在日本Aomori pref.进行,对照处理叶被侵染和落叶率61.5%,处理日期6月10、25日和7月9日;评估时间11月4日。试验2,2013年在日本Aomori pref.进行,对照处理叶被侵染和落叶率100%,处理日期6月18日,7月2、17日和8月1日;评估时间10月24日。

图8  PARADE® 15FL对苹果 marrsonnina blotch的田间试验效果


5  安全性

       

联苯吡嗪菌胺(pyraziflumide)和其制剂产品具有低的急性哺乳动物毒性,对眼睛和皮肤没有刺激作用。虽然联苯吡嗪菌胺对皮肤有轻微的致敏作用,但不属于Globally Harmonized System(GHS)类别。致癌性、致畸形、生殖毒性和基因毒性研究表明其对人类健康没有负面影响。

      

 联苯吡嗪菌胺对鱼的急性毒性和水生无脊椎动物的毒性低,在生物体内的蓄积少。因此,按使用标准使用的话,联苯吡嗪菌胺对环境安全。


6 作用机制


6.1  对核盘菌的琥珀酸脱氢酶有抑制活性

       

联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)与BC723的化学结构相似,根据BC723的研究结果预测,联苯吡嗪菌胺的作用机制为抑制线粒体复合体Ⅱ的琥珀酸脱氢酶(SDH)活性。采用二氯靛酚(DCIP)方法进行了验证,并测定了联苯吡嗪菌胺的抑制活性。所用病原菌为从日本田间采集的核盘菌。

       

经对核盘菌的24个菌株活性的测定,发现联苯吡嗪菌胺对琥珀酸脱氢酶有抑制活性,IC50为1.1~10 nM(中值为1.8 nM)。


6.2  对其他植物病原真菌、作物和动物的琥珀酸脱氢酶的抑制活性


 联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)也对多种植物病原真菌(表4)呈现抑制活性。联苯吡嗪菌胺对子囊菌纲的小核盘菌、灰葡萄孢菌、小麦白粉病菌、苹果黑心病菌和芸薹链格孢菌的IC50为0.7~18.9 nM;对担子菌纲的隐诺柄锈菌、立枯丝核菌的IC50分别为14.4、5.9 nM;而对卵菌纲的瓜果腐霉的琥珀酸脱氢酶没有抑制活性;对甘蓝、番茄和黄瓜等作物和小鼠非靶标琥珀酸脱氢酶没有抑制活性。这些结果表明,联苯吡嗪菌胺对植物病原真菌和非靶标有高的选择性。其对植物和哺乳动物毒性风险低。


表4  联苯吡嗪菌胺对植物病原菌、作物和哺乳动物的琥珀酸脱氢酶的抑制活性


7  结语

       

新颖的SDHI杀菌剂联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)是在BC723和杀螨剂pyflubumide的研究基础上发现的。

       

截至2020年5月联苯吡嗪菌胺已在日本和韩国登记,2018年在日本商业化,产品的商品名为PARADE®。目前,Nihon Nohyaku Co.,Ltd.正在更多作物上登记该杀菌剂,用于防治更多的病害。此外,PARADE®具有优异的内吸活性,可登记用于喷淋叶菜的育苗盘,预防移栽后菌核病的侵染,可大大节约劳力,增加农业生产效率。


目前,公司准备在其他多个国家登记联苯吡嗪菌胺,此产品有望为全球农业的稳定发展做出贡献。


作者:中国农药工业协会 叶萱编译


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