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后专利时代的螺虫乙酯全方位分析 qrcode

2020-06-02

近年来螺虫乙酯作为将过专利期的农药大品,由于其优秀的防效以及极具潜力的市场,拜耳与国内部分企业的专利之争一直是最热门的话题之一。

首先我们需要来。缕清螺虫乙酯的发展脉络:

2006年10月:拜耳作物科学公司向美国农药主管部门――美国环保署(EPA)提交了螺虫乙酯的登记申请资料,并在2008年6月获得正式登记。

2007 年10 月:拜耳公司在英国格拉斯哥植保会上介绍了螺虫乙酯。

2007 年底:螺虫乙酯获准在突尼斯登记,这是该产品在全球的首个登记,次年该产品进入突尼斯市场。

2009 年初:螺虫乙酯在澳大利亚登记,用于芸苔、番茄、辣椒、马铃薯和棉花等作物,后扩展用于洋葱、芒果和柑橘等;2009 年在澳大利亚、阿根廷、智利、南非和荷兰等国上市;同年,螺虫乙酯还在英国登记用于莴苣和芸苔,2010 年在英国上市。2009年,在中国取得临时登记。

2011年3月16日:拜耳公司在中国正式登记了96%螺虫乙酯原药及22.4%螺虫乙酯SC;2012年9月7日,拜耳作物科学(中国) 有限公司在中国取得了22.4%螺虫乙酯SC的分装正式登记。制剂产品登记用于防治番茄烟粉虱和柑橘树介壳虫。

2015年:螺虫乙酯的全球销售额为1.75亿美元,2010—2015年的复合年增长率为15.5%。此期间,全球作物用农药市场的复合年增长率为4.4%。

2017年7月22日:拜耳的螺虫乙酯专利号ZL97198554.5在中国的化合物专利到期,然而,该专利是关于顺反异构体混合物的专利。而其真正发挥杀虫活性的顺式异构体的专利要在2023年才期满。

2019年4月2日:国家知识产权局专利局复审和无效审理部的第39597号无效宣告请求审查决定书宣告,拜耳螺虫乙酯顺式异构体专利权全部无效(专利号ZL03821634.5)。该无效申请是由沧州科润化工有限公司于2018年10月12日提交,被国家知识产权局认定通过。

2019年10月25日 :拜耳就其拥有的螺虫乙酯相关的第03821634.5号专利发布严正声明。拜耳在声明中表示,已经在法定期限内针对该专利无效决定向北京知识产权法院提起诉讼,正在等待人民法院对该决定的最终判决,在人民法院作出最终判决之前,任何未经拜耳许可生产、销售、许诺销售和使用螺虫乙酯的行为均构成专利侵权行为。

2020年4月:据统计我国螺虫乙酯的登记企业达到59家,登记产品数量77个,其中原药登记达到16个,制剂登记61个,复配对象包括阿维菌素、吡蚜酮、联苯肼酯、联苯菊酯、吡虫啉、毒死蜱、氟啶虫胺腈、吡丙醚、噻虫啉、噻嗪酮、呋虫胺、乙螨唑、唑螨酯等。


………

2023年:拜耳螺虫乙酯顺式异构体化合物专利理论到期。

……

首先,梳理清楚螺虫乙酯近年来的大事记,再让我们看看这个产品:

螺虫乙酯(spirotetramat)是拜耳旗下的当家杀虫剂之一,为季酮酸类化合物,与Bayer公司的杀虫杀螨剂螺螨酯(spirodiclofen)和螺甲螨酯(spiromesifen)属同类化合物。螺虫乙酯具有独特的作用特征,是迄今具有双向内吸传导性能的现代杀虫剂之一。


其商品名为:Movento,亩旺特(22.4%螺虫乙酯悬浮剂),稳特(22%螺虫·噻虫啉悬浮剂)等。

化学结构式为:


螺虫乙酯高效、广谱、双向内吸、持效期长。对刺吸式口器害虫具有杰出防效,可有效防治包括棉花、大豆、柑橘、热带果树、仁果、核果、葡萄、番茄、啤酒花、马铃薯、蔬菜、坚果树和香蕉等作物上的刺吸式口器害虫如蚜虫、蝉、蓟马、木虱、粉虱、介壳虫等,且对一些螨类(如叶螨、广明螨和刺皮瘿螨等) 具有抑制作用。

螺虫乙酯对瓢虫、食蚜蝇和寄生蜂等益虫安全而且具有较好的降解和残留特性,所以它非常适合并满足国际食品生产链标准要求。

双向内吸性:

螺虫乙酯具有独特的作用特征,是迄今具有双向内吸传导性能的现代杀虫剂之一。该化合物可以在整个植物体内向上向下移动,抵达叶面和树皮,从而防治如生菜和白菜内叶上,及果树皮上的害虫。这种独特的内吸性能可以保护新生茎、叶和根部,防止害虫的卵和幼虫生长。其另一个特点是持效期长,可提供长达8周的有效防治。

作用机理:

螺虫乙酯是脂类合成抑制剂(LipidBiosynthesis Inhibitor, LBI),通过抑制昆虫的脂类合成能力,造成中毒症状,并随后死亡。作用机理独特,与其他杀虫剂无交互抗性。

其竞争产品的分析

螺虫乙酯,螺甲螨酯,螺螨酯的对比

螺虫乙酯常常拿来和“自家兄弟“:螺甲螨酯,螺螨酯做对比:

在作用机理上,螺螨酯、螺甲螨酯和螺虫乙酯系出一辙,皆为脂质生物合成抑制剂(lipid biosynthesis inhibitor,LBI)。国际杀虫剂抗性行动委员会(IRAC)将其归为第23类:乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂,季酮酸和季酮酸类衍生物。这种酶在虫(螨)的生长过程中帮助合成重要的脂肪酸。也即,螺环季酮酸类化合物通过抑制害虫体内脂肪合成过程中ACCase的活性,破坏脂质的合成,阻断害虫正常的能量代谢,最终导致其死亡。

但不同的是螺甲螨酯和螺螨酯只要用于红蜘蛛的防治,而螺虫乙酯主要用于刺吸式口器害虫,所以其和螺甲螨酯,螺螨酯的杀虫谱重叠很有限,故竞争并不明显。

另一方面,螺甲螨酯主要分布于大田作物上,而水果蔬菜用量较少,相对来说与螺虫乙酯的竞争关系不大。但拜耳过往重点推广的的螺螨酯,则主要分布在水果蔬菜、其他作物/非农用、葡萄等作物板块上,其作物区域与螺虫乙酯高度重叠。但由于螺虫乙酯比螺螨酯活性高,且有双向内吸传导功能,因此随着螺虫乙酯进一步在全球各地获得广泛登记,其对螺螨酯将产生较大的竞争压力;但螺虫乙酯速效性不如螺螨酯,因此需要结合混配剂型进行推广。


螺虫乙酯在杀螨剂板块, 由于与传统杀螨剂具有着较大的区别(传统的杀螨剂品种,如炔螨特、双甲脒、阿维菌素、甲维盐、哒螨灵等产品,都是成螨爆发式选择速杀类杀螨剂),其与传统杀螨剂更多的复配配合,以兼具速效和高持效期,兼具杀成虫和杀卵的效果。

全球销售情况

目前在大部分全球市场内,拜耳公司在植物保护领域是唯一的螺虫乙酯原药登记持有人,也是大部分制剂登记的持有人。

随着螺虫乙酯原药专利临近到期,东欧市场、土耳其、巴拉圭等过率先出现仿制的原药和制剂产品(目前仍然处于侵权状态),在短时间内就对当地市场价格和市场份额产生了较大冲击。

根据2014年的统计数据,螺虫乙酯的主要销售区域为:
1. 北美地区:总计18.57 M USD,主要分布于马铃薯、葡萄和水果蔬菜的应用;
2. 亚太地区:总计13.15 M USD,主要分布于马铃薯、果蔬和棉花方面的应用;
3. 欧洲:总计5.87 M USD,主要分布于葡萄和果蔬应用;
4. 非农用:总计148.66 M USD;这是螺虫乙酯最重要的应用板块,包括热带种植园、卫生杀虫等领域的应用。



据统计2019年海关数据, 我国共出口螺虫乙酯184.48万美金,均为拜耳专利失效后出口,主要目的国家为:



1.土耳其
2.巴基斯坦
3.南非
4.厄瓜多尔
5.危地马拉
6.西班牙
7.以色列
8.尼加拉瓜
9.埃及
10.英国
尼加拉瓜, 埃及和英国均为样品出口。

主要出口的产品为:

产品
金额
螺虫乙酯原药 96%
134.9万美金
10%呋虫胺,10%螺虫乙酯悬浮剂
42.68万美金
50% 螺虫乙酯悬浮剂
6.85万美金

关于生产工艺

螺虫乙酯是由关键中间体2,5-二甲基苯乙酰氯与1,4-取代环己胺进行反应得到,主要有2条工艺路线。

路线1:手性源法,cis -8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]癸-2,4-二酮为初始原料,水解得到的氨基羧酸先进行酯化,然后将氨基酰胺化,合环,将羟基酯化得到目标化合物。反应方程式如下:



路线2:4-甲氧基-1-氰基环己胺和2,5-二甲基苯乙酰氯反应得到4-甲氧基-1-氰基环己基-2,5-二甲苯乙酰胺,然后将氰基水解成酯基,合环,羟基酯化后手性拆分得到螺虫乙酯。


 

方法一反应起始原料复杂,但是不需要对终产物进行手性拆分;方法二工艺路径相对简单,但是需要对终产物进行手性拆分(只有顺式异构体是具有活性的螺虫乙酯)。

关于专利问题

拜耳的螺虫乙酯专利号ZL97198554.5在中国2017年7月22日业已到期,2013年到期的专利是关于顺反异构体混合物的专利。也是其真正发挥杀虫活性的顺式异构体的专利。但该顺式异构体的专利已经于2019年被中国国家知识产权局宣布无效。



其是基于沧州科润化工对该产品的新颖性和创造性的无效请求,法律的依据是专利法的第22条第2,3款。

关于新颖性:

当权力要求保护一个具体化合物的特定立体异构体时,如果现有技术公开了所述化合物特定立体异构体的化学结构和立体构型,通常认为现有技术已经提到该特定立异构体,如果没有证书证明在申请日之前无法获得该特定立体异构体,则该特定立体异构体相对于现有技术不具备新颖性。

而由于螺虫乙酯顺反异构体的专利早已到期,故提出证据证明现有的顺式异构体并不具有化学结构上的新颖性。

关于创造性:

在判断创造性时,首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比,找出二者的区别特征,确定所述的技术方案实际解决的技术问题,进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示,如果现有技术中存在这样的启示,则该权权利要求不具备创造性。

无效请求书中提到结合证据,可得出权利要求1并无创造性。

而后虽然拜耳在10月份发表了声明,更多的是用来与4月的声明相呼应,虽然其也已向北京知识产权法院提出了诉讼,但审理尚未结束,目前螺虫乙酯的活性成分专利仍然处于无效状态。




但需要注意的是螺虫乙酯目前“到期“的只有中国专利,涉及出口的仍然需要关注目的国的专利情况。且虽国内的专利业已被无效,拜耳的诉讼结果还未公布,该专利仍然有随时有效的可能。

螺虫乙酯在中国的其他专利情况如下:

(活性化合物专利)


(制剂专利)


(复配产品专利)

未来的趋势

目前拜耳在螺虫乙酯上的商业化剂型有:

Spirotetramat 150g/L SC Movento/Ultor
Spirotetramat 240g/L SC Movento 240
Spirotetramat 11% + Imidacloprid 11% SC Movento RC

对于中国企业来说,除了关注上述剂型之外,还需要特别关注螺虫乙酯与传统速效杀螨剂的混配剂型的研发工作,通过组合效应降低用药成本,同时利用螺虫乙酯的持效性和保护性,减缓常规杀螨剂抗性,提高保护效果,新剂型的开发需要避开拜耳已有的专利技术。可以预见的是,螺虫乙酯与传统杀螨剂复配剂型的开发将是国内螺虫乙酯后专利时代重要的增长点。其在重要的水果出口区域,拉美和东南亚都具有着巨大的市场潜力。

感谢:杨益军老师,秦恩昊老师, 曹雯婕律师提供的数据和信息支持。

 

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