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合成激素类除草剂市值28亿美元,氯氟吡啶酯或将领军水稻田除草剂市场 qrcode

2020-03-25

天道酬勤,力耕不欺。陶氏益农(现科迪华)在合成激素类除草剂领域深耕不止,广泛收获。从1945年上市的2,4-滴到2018年上市的氯氟吡啶酯,陶氏益农推出的此类除草剂不下10个,其中不乏重磅产品。

虽然合成激素类除草剂也没少受诟病,但市场经久未衰。究其原因,是它们的作用位点丰富,不易产生抗性。陶氏益农最新推出的两个芳基吡啶甲酸酯类除草剂氟氯吡啶酯和氯氟吡啶酯与靶标位点亲合力更强,除草活性更高,挥发性小,对人体健康和环境安全,微毒。两产品因结构上的微小差异,导致其市场方向大相径庭。氟氯吡啶酯侧重防除谷物田阔叶杂草,氯氟吡啶酯首先发力防除水稻田一年生杂草。

相对于其他合成激素类除草剂,这两个产品被科迪华寄予的期望值更高。氯氟吡啶酯则是公司继氰氟草酯、五氟磺草胺之后,向水稻田除草剂市场输送的又一个王牌产品。

1 激素类除草剂,市场经久不衰

合成激素类除草剂历史悠久,是最早开发的选择性除草剂,其除草效果稳定优异,应用70余年长盛不衰,抗药性风险低。早在20世纪40年代,全球第1个有机合成的除草剂2,4-滴诞生,开创了化学除草的新纪元。

在合成激素类除草剂中,多个产品的销售额超亿美元。2018年,2,4-滴的全球销售额更是达7.48亿美元,氨氯吡啶酸、氯氟吡氧乙酸、麦草畏的年销售额均在2.00亿美元以上。2018年,合成激素类除草剂的全球销售额约为28.20亿美元。

不难发现,目前开发的合成激素类除草剂都含有羧酸结构。羧酸是该类产品不可或缺的活性基团;与羧酸相连的有:烃基、苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基等。

根据化学结构,国际除草剂抗性行动委员会(HRAC)将合成激素类除草剂分为:苯氧羧酸类、吡啶羧酸类、苯甲酸类、喹啉羧酸类、嘧啶羧酸类等。陶氏益农最新开发的氟氯吡啶酯和氯氟吡啶酯,则为合成激素类除草剂注入了新鲜血液。最近,清原农冠还开发了合成激素类非选择性除草剂氟氯氨草酯。其在该类除草剂广泛防除阔叶杂草和莎草科杂草的基础上,还突破性地防除禾本科杂草。

表1 合成激素类除草剂的分类(不完全统计)及2018年销售额

虽然合成激素类是最老的除草剂产品类型,但其作用机理非常复杂。直到20世纪末,研究人员才找到它们的受体,最近几年才确定了6个主要受体(TIR1、AFB5等),从而得以从分子水平来解析它们的作用机理。

表2 主要合成激素类除草剂的受体

在合成激素类除草剂开发中,陶氏益农拥有悠久的历史和丰富的成功经验,并开发了迄今所有的吡啶羧酸类除草剂。在氯氨吡啶酸的发现和启发下,陶氏益农陆续开发了一系列吡啶羧酸类似物,其中最重要的是6-芳基吡啶羧酸类中的氟氯吡啶酯和氯氟吡啶酯。

2 构效关系新颖,产品性能卓越


氯氟吡啶酯是陶氏益农继氟氯吡啶酯之后开发的第2个芳基吡啶甲酸酯类除草剂,是公司历时10年之久、耗费巨资筛选出来的新化合物,该产品在全球各地都表现出非常优异的效果,是一款划时代的产品,未来或将成为水稻田除草剂市场的引领者。

2018年,氯氟吡啶酯荣获美国化学学会绿色化学研究所颁发的“绿色化学挑战奖”。这已是科迪华及其前身公司第6次获此殊荣。美国化学学会将这一久负盛名的奖项颁予该产品,足以证明其保护环境与健康的理念。

氯氟吡啶酯英文通用名:florpyrauxifen-benzyl;开发代号:XDE-848;商品名:Rinskor、灵斯科、Loyant等;IUPAC名称:4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-羧酸苯甲酯;CAS登录号:[1390661-72-9];分子式:C20H14Cl2F2N2O3;相对分子质量:439.25;结构式如图1。


图1 氯氟吡啶酯的结构式

从化学结构来看,氯氟吡啶酯是全球仅有的两个芳基吡啶甲酸酯类除草剂中的一员;从作用机理而言,它归属于最早开发的选择性除草剂“合成激素类”。

合成激素类除草剂为天然激素模拟物,通过破坏植物生长调节进程而起效。当该类产品与靶标位点结合后,会诱导细胞内相关生命活动暴增,导致敏感植物生长异常,如茎弯曲、组织肿胀等,最终导致其死亡。

合成激素类除草剂普遍具有吸收和传导性能好、症状发展相似、起效快、适应多种耕种体系等共同点;同时因为靶标位点比较复杂,因此不易产生抗性。

TIR1、AFB5是合成激素类除草剂中两个最重要的靶标位点。与传统合成激素类除草剂不同,氟氯吡啶酯和氯氟吡啶酯的主要受体为AFB5,而且与受体间的亲合力更强,导致其用药量大幅下降,除草速度更快,且与其他除草剂无交互抗性,有望成为杂草抗性治理领域的重要利器。

氯氟吡啶酯具有内吸性,通过植物的叶片和茎吸收,经木质部和韧皮部传导,并积累在杂草的分生组织,与植株体内激素受体结合,刺激植物细胞过度分裂,阻塞传导组织,导致植物营养耗尽,从而发挥除草活性。

氯氟吡啶酯广谱、高效、速效、持效、快速彻底。芽后茎叶处理,可用于全球水直播、旱直播、移栽水稻以及其他多种作物田,防除禾本科杂草、阔叶杂草、莎草和水生杂草。如稗草、光头稗、稻稗、千金子等禾本科杂草,苘麻、泽泻、醴肠、水竹叶、鸭舌草、水花生、水苋菜、苋菜、陌上菜、豚草、藜、小飞蓬、母草、水丁香、田皂角、雨久花、野慈姑、苍耳等阔叶杂草,异型莎草、碎米莎草、油莎草、香附子、日照飘拂草等莎草科杂草。根据应用作物的不同,其有效成分用量为5~50 g/hm2。试验表明,相比其他常用的水稻田除草剂,氯氟吡啶酯的用药量要低153倍。

基于氯氟吡啶酯独特的作用机理,该产品还能防除对草甘膦、敌稗、三嗪类除草剂、乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂(如双草醚、苄嘧磺隆、五氟磺草胺、吡嘧磺隆、嘧啶肟草醚等)、乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂(如氰氟草酯、精噁唑禾草灵、噁唑酰草胺等)、对羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)抑制剂、原卟啉原氧化酶(PPO)抑制剂、其他合成激素类除草剂(如二氯喹啉酸)等产生抗性的杂草。

除草速度快是灵斯科(3%氯氟吡啶酯乳油)的一大特点。施药后几分钟,敏感植物体内的激素调控基因即被打开,细胞生长失控;施药后数小时,正常的生长功能丧失,敏感植物生长失控。以野慈姑为例,施用灵斯科后2小时,草头耷拉;3天,茎基部褐化腐烂;5天,茎基部断裂;7~10天,死亡。

氯氟吡啶酯可以杀死杂草全株,包括根系,防除彻底,不反弹。对于目前难以防除的稗草、千金子和阔叶杂草、莎草有良好防效,特别是水稻后期基本能够解决人工拔草的问题。

氯氟吡啶酯具有独特的选择性,在水稻植株内被快速代谢,因此其对水稻具有较高的安全性,所以陶氏益农首先将其开发用于水稻。此外,通过安全剂的加入,氯氟吡啶酯还可用于禾谷类作物、其他大田作物(出苗前处理)、果园、草坪、草场、牧场、水域(湖泊、池塘、河流)等。据称,它是目前所有除草剂中对水生生物最安全的产品。氯氟吡啶酯在美国已登记用于水域。

氯氟吡啶酯对哺乳动物和水生动物毒性低,无致突变、致畸作用,无生殖毒性,为微毒等级,对环境安全。大鼠急性经口LD50为5,000 mg/kg,山齿鹑急性经口LD50>2,250 mg/kg。虹鳟(Oncorhynchus mykiss)急性LC50(96 h)>0.049 mg/L;大型溞(Daphnia magna)慢性NOEC(21 d)为0.0378 mg/L,急性EC50(48 h)>0.0626 mg/L;羊角月牙藻(Pseudokirchneriella subcapitata)急性EC50(72 h,生长)>0.0337 mg/L。对蜜蜂低毒,接触LD50>100 μg/蜂,经口LD50>105.4 μg/蜂;对赤子爱蚯蚓低毒,慢性NOEC(14 d)为213 mg/kg。其在土壤、水和沉积环境中表现出相同的降解归趋。

氯氟吡啶酯在土壤和水中快速降解为无除草活性的物质,对后茬作物安全。但敏感阔叶作物如大豆,需要一定的安全间隔期。

氯氟吡啶酯挥发性低,与其他合成激素类除草剂相比,其漂移药害明显降低。

氯氟吡啶酯具有较高的兼容性和混配性,与目前市场上多种常用除草剂如氰氟草酯、噁唑酰草胺、灭草松、五氟磺草胺等混配,都有较好的增效作用。

氯氟吡啶酯可加工成乳油、悬浮剂和颗粒剂等。其悬浮剂可配制成高含量的产品;其乳油产品不同于传统乳油,采用了绿色环保溶剂,而非甲苯、二甲苯,国外专门注册了剂型商标“NeoEC”,亦称新型乳油或绿色乳油。

3 中国率先登记,全球多国上市

2017年,陶氏益农的水稻田除草剂五氟磺草胺在全球主要市场的化合物专利到期,尽管稻杰的市场魅力仍在延续,但陶氏杜邦(现科迪华)仍及时推出了新型水稻田除草剂灵斯科(氯氟吡啶酯),希望其未来成为五氟磺草胺的重要替代产品。

氯氟吡啶酯于2016年率先在中国取得登记,2018年初首先在美国上市,同年在中国上市。目前,登记和上市的国家和地区包括:中国、美国、马来西亚、越南、韩国、斯里兰卡、巴西、哥伦比亚、多米尼加共和国、厄瓜多尔、秘鲁、玻利维亚、阿根廷、乌拉圭、澳大利亚、智利、巴拿马、尼加拉瓜、土耳其、印尼、欧盟等。

3.1 在中国登记和上市

2009年,灵斯科(氯氟吡啶酯)开始在中国进行试验,2012年起正式大面积试验和登记试验,2016年在我国取得了它在全球的首个登记。通过几百个小区试验和上千个示范,陶氏益农已基本摸索到灵斯科的产品特点,从而为其未来的市场定位奠定了基础。

目前,美国陶氏益农公司在我国登记了基于氯氟吡啶酯的4个产品,皆为微毒;其中包括1个原药,1个制剂,2个分别与氰氟草酯、五氟磺草胺的复配产品。所有这些产品都统一在灵斯科商标下。

2016年10月14日,91.4%氯氟吡啶酯原药和3%氯氟吡啶酯乳油(商品名:灵斯科·丹)在我国取得临时登记;2017年8月31日获准正式登记;2017年11月在中国隆重推出;2018年在中国上市。3%氯氟吡啶酯乳油通过茎叶喷雾,防除直播、移栽水稻田一年生杂草(如稗草等),并有效抑制千金子,制剂用药量为40~80毫升/亩。

2018年6月28日,13%氰氟·吡啶酯乳油(10.9%氰氟草酯+2.1%氯氟吡啶酯;商品名:灵斯科·金)在我国登记,茎叶喷雾,防除直播水稻田一年生杂草(如稗草、千金子、阔叶杂草、一年生莎草等),制剂用药量为60~80毫升/亩。试验表明,“灵斯科·金”对稗草、千金子、鸭舌草、水苋菜、水竹叶、鳢肠、异型莎草、碎米莎草等均具有优异防效。

2018年8月21日,3%五氟·吡啶酯可分散油悬浮剂(1.1%氯氟吡啶酯+1.9%五氟磺草胺)在我国登记,茎叶喷雾,防除直播、移栽水稻田一年生杂草(如稗草、阔叶杂草、莎草等),并有效抑制千金子,制剂用药量分别为120~150、100~150毫升/亩。

2019年,先正达在我国推出新的水稻田除草剂——来施净®[(50%丙草胺乳油(瑞飞特)+3%氯氟吡啶酯乳油(灵斯科)],直击稻田抗性杂草治理痛点,双重作用机理,封杀结合。

由此可见,灵斯科在中国市场不再由科迪华独家推广。

3.2 在美国登记和上市

2017年起,美国环保署(EPA)陆续登记氯氟吡啶酯产品。EPA表示,与之前登记的除草剂相比,氯氟吡啶酯对人类健康和环境更为安全,具有“低风险”特征。“低风险”标识是根据美国EPA常规低风险农药程序评估后获得的。

美国不仅登记了氯氟吡啶酯单剂,还登记了它分别与氰氟草酯、五氟磺草胺、氯氨吡啶酸钾盐等的复配产品。迄今,EPA登记的氯氟吡啶酯产品有十余个。

2017年9月15日,美国登记了94.6%氯氟吡啶酯原药、Loyant(或GF-3206;2.7%氯氟吡啶酯)、Novixid(或GF-3565;1.3%氯氟吡啶酯+2.1%五氟磺草胺)、GF-3301(26.5%氯氟吡啶酯)、GF3480(2.13%氯氟吡啶酯+10.64%氰氟草酯)。制剂产品用于水稻田和水域。2018年初,陶氏杜邦在美国首先上市了水稻田除草剂Loyant(GF-3206),这是氯氟吡啶酯在全球首次上市。GF-3206、GF-3565和GF-3480在美国阿肯色州、佛罗里达州、路易斯安那州、密苏里州、南卡罗来纳州、田纳西州和德克萨斯州,芽后防除禾本科杂草、阔叶杂草和莎草等。GF-3301在以上诸州用于水稻和水域;应用于水域时,防除轮叶黑藻(Hydrilla verticillata)、穗花狐尾藻(Myriophyllum spicatum)、水皮莲(Nymphoides cristata)等侵入性植物。

2018年2月27日,登记了Procellacor SC(26.5%氯氟吡啶酯;用于水域)、Procellacor EC(2.7%氯氟吡啶酯;用于水稻田、水域)。

2018年9月4日,登记了Agixa(或GF-3479;1.27%氯氟吡啶酯+16.9%氰氟草酯),用于水稻田。

2019年3月6日,登记了Procellacor EC(2.7%氯氟吡啶酯)。

2019年11月15日,登记了GF-3206 TE(2.7%氯氟吡啶酯)、GF-3301 TE(26.5%氯氟吡啶酯;用于果树)。

2019年11月26日,EPA登记了科迪华的除草剂DuraCor(或GF-3850;0.76%氯氟吡啶酯+8.95%氯氨吡啶酸钾盐),用于牧场,2020年上市。公司称,这是近15年来在牧场用于防除阔叶杂草的第1个新有效成分;能够防除140多种阔叶杂草。多年的试验证明,除了防除普通牧场杂草外,该产品对野胡萝卜(Daucus carota)、巨型豚草(Heracleum mantegazzianum)、欧洲防风草(Pastinaca sativa)、毒芹(Conium maculatum)、葛缕子(Carum carvi)等防效卓越,对假豚草(Iva annua)、斑鸠菊(Vernonia spp.)能提供较好的后期防除效果。该产品持效期长,对所需的饲用牧草安全,用量低,气味小,与固态、液态肥料相容性好。

2019年11月29日,EPA登记了科迪华的除草剂TerraVue(或GF-3886;6%氯氟吡啶酯+71.01%氯氨吡啶酸钾盐),用于牧场及其他非作物领域等,2020年上市。据介绍,TerraVue能防除140多种阔叶杂草以及多种木本植物;其使用场所包括但不限于:路边、公共场所、自然地区、野生生物管理区、牧场等。TerraVue拥有多种特点:用量低,气味小,能用于牧区,使用场所多样,持效期长,挥发性低,对所需的草地、非禾本草本植物、灌木安全等。科迪华称,TerraVue是两种“低风险”有效成分的复配产品。

3.3 在澳大利亚登记和上市

时至2020年1月底,澳大利亚农药和兽药管理局(APVMA)登记的基于氯氟吡啶酯的产品包括:2018年5月3日登记的氯氟吡啶酯原药、GF-3301 Herbicide(300 g/L氯氟吡啶酯SC;用于水稻田);2019年7月19日登记的Agixa Rinskor Active Herbicide(12.0 g/L氯氟吡啶酯+160.0 g/L氰氟草酯;EC;用于水稻田);2018年5月31日登记的Ubeniq Herbicide(300 g/L氯氟吡啶酯SC;用于水稻田)。

GF-3301用于水稻田,芽后防除一些禾本科杂草和阔叶杂草。在澳大利亚,氯氟吡啶酯是一个新有效成分。2018年3月,APVMA建议登记氯氟吡啶酯;5月初,获得批准;5月22日,澳大利亚联邦公报(Commonwealth of Australia Gazette)发布了这一登记决定。

3.4 在欧盟登记和上市


2016年6月17日,欧盟委员会受理氯氟吡啶酯的登记申请。2019年7月24日,氯氟吡啶酯在欧盟取得正式登记,有效期至2029年7月24日。意大利为文件起草国。目前尚未在欧盟成员国取得登记;希腊、西班牙正在登记。

根据欧委会的要求,使用该产品时,成员国应特别注意保护水生和陆生非靶标植物。使用条件应包括设置缓冲区、使用可减少漂移的喷嘴等降风险措施。

2019年,科迪华水稻田除草剂Loyant™ 1.0(氯氟吡啶酯)获得意大利紧急豁免,豁免使用时间为2019年4月1日至7月29日。Loyant™ 1.0为芽后除草剂,广谱防除阔叶杂草、禾本科杂草、莎草、水生杂草等水稻田主要杂草,并能防除抗性杂草。Loyant™ 1.0可在绝大多数气候和农艺条件下使用,且不受水稻种植类型(直播或移栽,常规品种或耐咪唑啉酮类、芳氧苯氧丙酸酯类、环己烯酮类除草剂品种)的影响,能与市场上销售的主要除草剂混用。

3.5 在其他国家登记和上市


2019年6月,巴西国家卫生监督局(Anvisa)批准登记了氯氟吡啶酯,用于咖啡、柑橘、甘蓝、水稻和烟草等。2019年9月,科迪华在巴西推出基于氯氟吡啶酯的新除草剂Loyant,用于多种种植模式(包括灌溉体系)下的水稻田,防除禾本科杂草、阔叶杂草、莎草,并用于抗性杂草的防除;2019/2020年种植季节上市。

2019年,科迪华两款产品Agixa™(氯氟吡啶酯+氰氟草酯)和Baxiga™(氯氟吡啶酯+五氟磺草胺)在土耳其获得正式登记,用于水稻田。Agixa™杂草防治谱广,且防除效果好,对千金子和次生草防效更佳;Baxiga™残效作用高,防治谱广,对蓼属(Polygonum spp.)和三棱草(Scirpus maritimus)防效更好。

2019年底,科迪华在印尼上市了2个基于氯氟吡啶酯(商标名:Rinskor)的除草剂:Loyant、Novlect,均用于水稻田。

4 2027年1月,化合物专利到期


氯氟吡啶酯和氟氯吡啶酯(halauxifen-methyl)化学结构非常相似,两者共享同一化合物专利保护。


图2 氯氟吡啶酯(左)和氟氯吡啶酯的结构式
 
2007年1月12日,美国陶氏益农公司对氟氯吡啶酯和氯氟吡啶酯等化合物专利提出PCT申请(WO2007082098),并先后获得澳大利亚、巴西、英国、加拿大、中国、欧洲、日本、韩国、俄罗斯、美国等国家和地区授权。其欧洲专利、美国专利、中国专利分别为:EP1973881B1、US7314849B2、CN101360713B。

中国专利:申请号:ZL 201210214781.5;申请日:2007年1月12日;授权公告号:CN102731381B;授权公告日:2016年8月17日;专利权人:美国陶氏益农公司;发明名称:6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途。专利保护到期时间为:2027年1月11日。

WO2007082098的同族专利包括:US2008051596、US2008045734、US7498468、US2007179060、US7314849、TWI396682、MY143535、TW200736224、RU2008125897、KR20080053529、JP2016164142、HK1175455、EP2060566、CA2626103、BR122015016965、BRPI070639、AU2007204825、AR059010等。

5 年峰值销售额有望突破4亿美元


陶氏益农(现科迪华)曾铸造千金、稻杰等多个品牌,这些产品在水稻田除草剂市场立下了汗马功劳。随着五氟磺草胺的专利到期,科迪华及时推出了氯氟吡啶酯系列产品,并在Rinskor或灵斯科旗下推广。

无论是氰氟草酯,还是五氟磺草胺,都曾数次问鼎水稻田除草剂市场的桂冠。新鲜加盟的氯氟吡啶酯,凭借其杰出的产品性能,同样让科迪华对其寄予了厚望。

研究表明,灵斯科的产品特点主要体现在5个方面:① 杀草谱广。灵斯科不囿于禾阔双除,而是实现了禾阔莎三除,并能防除水生杂草和抗性抗草,甚至对东北水稻田中的抗性野慈姑、雨久花和泽泻等,都有很好的防效。② 无交互抗性。基于其独特的作用机理,灵斯科不仅与其他作用机理的除草剂无交互抗性,而且与传统合成激素类除草剂因受体不同也不存在交互抗性。③ 快速彻底。灵斯科用药后,敏感植物平均在5~10天内死亡,而且死草彻底,不反弹,具有很好的治疗和根除效果。④ 可混性强。可与氰氟草酯、五氟磺草胺、灭草松等复配或桶混,从而扩大防治谱,提高防效,达到全田除草的效果。⑤ 环境友好。灵斯科不仅在美国获得了“绿色化学挑战奖”,而且拥有“低风险”特征,可用于水域(如河流、湖泊、池塘等),对水生生物毒性很低;在我国作为“微毒”农药登记;用量极低。

陶氏益农曾经预测,氯氟吡啶酯将在价值20.00多亿美元的市场领域,实现超过2.00亿美元的年峰值销售额;2018年初,陶氏杜邦(现科迪华)刷新了这一目标,公司称,氯氟吡啶酯的年峰值销售额将突破4.00亿美元,展现了公司对该产品的信心。

灵斯科系列产品的上市,将进一步巩固科迪华在全球水稻田除草剂市场的领先地位,为农民带来更多、更好的选择,以解决日益严重的杂草抗性问题。 

 

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